第三十六章第三十六章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-Lactam Antibiotics-Lactam Antibiotics临床上最常用的抗菌药物临床上最常用的抗菌药物包括：包括：1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素化学结构均含有均含有-内酰胺环内酰胺环，抗菌机制、耐 药机制基本相同。一、 -内酰胺类抗生素的概述 青霉素类：青霉素类：6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸头孢类：头孢类：7-7-氨基头孢烯酸氨基头孢烯酸1、基本结构 -内酰胺环-内酰胺环内酰胺环，为抗菌活性之关键。，为抗菌活性之关键。天然青霉素（PG）青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。青霉素发现者、英国 科学家弗莱明霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩 同获1945年诺贝尔生理学和医学 奖 青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱【药动学】1. 囗服无效 (为什么？)2. 肌注吸收迅速3. 分布广，不易透过血脑屏障 ( 脑组织发炎 时可以透过吗？)4. 经肾小管排泌 5. 延长青霉素作用时间有哪些方法？u 抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。其中，最重要的一种是转肽酶。u 激活细菌自溶酶 细菌自溶 抗菌作用机制 细菌细胞壁位于细胞质膜之外 ，为人体细胞所不具有。细菌的细胞结构粘肽交 叉联结粘肽 (二糖十肽)细胞壁转肽酶-内酰胺环+ PBPS自溶酶活化抑 制水分内渗菌体膨胀、变形缺损细菌裂解、死亡给药前给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用抗菌特点：1. 对 G作用强，对G作用弱2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3. 对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药 的影响，故对人体几无毒性【抗菌作用】重点【临床应用】敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。 1. 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病； 2. 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外 毒素； 3. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4. 放线菌病 5. 预防感染性心内膜炎【不良反应】重点1. 局部反应S高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）S局部肌肉疼痛，局部周围神经炎S青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反 射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反 应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者S大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍2. 赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 过敏反应 主要不良反应 u注射后1-2周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 u注射后立即出现的症状：（5-20min内倒地不起）重点过敏性休克表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症 过敏反应预防原则 一问 二试 三观察 四治疗过敏性休克抢救原则争分夺秒防治：重在预防u详细询问病史； u用药前必须皮试； u青霉素需现配现用； u注射青霉素后必须至少观察30分钟； u严格掌握适应症，避免局部用药； u必须备好急救药品和急救设备。uu 皮试适应症：皮试适应症：初、三、换初、三、换第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药3天以上重作皮试；uu剂量：剂量： 10-20 IU/0.1ml10-20 IU/0.1mluu部位：部位： 前臂曲侧皮内，注射后观察前臂曲侧皮内，注射后观察30 min30 min；u阳性： 局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应u注意事项： 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应皮试阳性者禁用青霉素青霉素皮试剂 我国从1950年开始要求在注射青霉素前做皮试， 所用试剂是苄青霉素（PG），但是因注射青霉素 产生严重过敏反应的病例还时有发生，有些病人 皮试结果阴性，但在用药过程中发生严重过敏反 应，甚至失去生命。由于应用PG做皮试不能检测 全部的致敏物，也就不一定能正确地反映病人的 潜在致敏状态，这可能是导致青霉素皮试结果不 准确的原因之一。 目前欧洲应用的皮试盒称为PENKIT，美国应用 的为Pre-pen皮试盒，均为多价联合皮试剂，已 经被公认为预报青霉素G和青霉素V变态反应的安 全和迅速的方法。 抢救u停药；u皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明 显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；u建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等， 以增强疗效，防止复发；u其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临 床上非常普遍： 1942年青霉素G开始临床使用，1947年 就有耐药性的报道了； 目前报道100%以上的致病性大肠杆菌 对氨苄青霉素耐药。耐药性问题耐药性问题产生水解酶-内酰胺酶u 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素u 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素G-菌产生的-内酰胺酶u 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生细菌耐药机制牵牵制机制大量-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护另一种表现形式的“牵制” PBPs组成和功能发生变化Z耐药菌株降低PBPs与-内酰酰胺类亲类亲 和力Z耐药药菌株增加PBPs合成 Z耐药药菌株产产生新的PBPs胞壁外膜通透性改变大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白对-内酰酰胺类类天然耐药药细 胞 壁外膜糖 肽细胞膜膜间隙自溶酶减少细菌对青霉素类抗生素的耐受性青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差原因：细菌缺少自溶酶【药物相互作用】u与丙磺舒合用效能u与氨基苷类合用协同，但不能混合静注u与抑菌药合用效能u不能与重金属，铜、锌、汞配伍u不能与氨基酸营养液合用（二）半合成青霉素 耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于G-菌的青霉素1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素双氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不 易透过血脑屏障主要用于耐PG的金葡菌感染双氯西林作用最强3. 氨基青霉素类（广谱青霉素类）氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等特点： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以 及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染 。4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林 、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。 特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效；对铜绿假单胞菌作用强。5. 主要作用于G-菌的青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等特点：对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作用弱。窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染，对铜绿假单胞菌无效。三、头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烯酸（ 7-ACA），也有一个-内酰胺环。头孢类：头孢类：7-7-氨基头孢烯酸氨基头孢烯酸与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10%4、毒性小，主要为肾毒性头孢菌素的分类根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性 以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素 分为四代。1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。2. 分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素穿 透力强，分布广，可透过血脑屏障。3. 排泄：主要经肾脏排泄。注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。体内过程1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，对G-菌的抗菌力则一代比一代强。第四代对G+和G-菌作用都很强。2.酶稳定性：对-内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。抗菌作用特点重点1、第一代l 主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的 轻、中度呼吸道、尿道感染。l 代表药物头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I)头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)口服头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V)头孢拉啶（先锋、泛捷复）临床应用2、第二代l 主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、 皮肤软组织等感染。l 代表药物头孢克洛（希刻劳）头孢呋辛酯（西力欣片）头孢孟多对厌氧菌有效头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）口服，吸收率高3、第三代抗菌谱广，抗菌活性强。主要用于重症耐药G-杆菌感染。主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。对肾基本无毒性。 代表药物：l 头孢噻肟(菌必灭)l 头孢曲松(菌必治) ：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。l 头孢他定(复达欣) ：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。l 头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。4、第四代l 主要用于第三代头胞菌素耐药的G- 杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性 。无肾毒性。l 用于对其他头孢菌素耐药的各种感染l 代表药物：头孢甲吡唑头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效1. 过敏反应F皮疹（斑丘疹）最常见F速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救不良反应2. 肾脏毒性 F第一代F与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！F 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死3. 双硫仑（disulfiram）样反应 应用某些含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢哌酮）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。4. 胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致