Dravet 综合征的诊断和治疗北京大学第一医院儿科 张月华Dravet综合征 Dravet综合征，又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy) 1978年由Dravet首次报道 1989年ILAE在癫痫和癫痫综合征分类中将其归为 兼有全面性和部分性发作的癫痫综合征 2001年Engel在癫痫综合征分组中，将其归为癫痫 性脑病组,并命名为Dravet 综合征Dravet综合征的临床特点 1岁以内常以热性惊厥起病起病高峰年龄为6个月左右发热诱发的全面性或半侧阵挛发作1次发热中易反复发作易发生惊厥持续状态 1-4岁出现多种形式的无热惊厥肌阵挛发作、部分性发作、全面强直阵挛发作、不典 型失神发作具有热敏感的特点，低热即可诱发发作 易发生癫痫持续状态Dravet综合征的临床特点 1岁以前发育正常 1岁以后逐渐出现智力发育落后 可有共济失调和锥体束征 对抗癫痫药物疗效差Dravet综合征的脑电图特点 1岁以内表现为反复的热性惊厥时EEG多为正常 随病情发展，背景活动逐渐恶化，慢波活动增 多 额、中央、顶区可有4-5Hz阵发性节律 1岁以后出现全导棘慢波、多棘慢波，常有局 灶性或多灶性放电 约30%的患儿闪光刺激容易诱发阵发性放电 病 因 所有病例均未发现明确脑损伤的病因 3050% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史 可有同胞儿共患及单卵双胎共患 已证实约80%的病例有钠离子通道 1亚单位基因SCN1A突变 Dravet综合征临床遗传学 约30-50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史442222IIIIIIUnconfirmed SeizuresFebrile Seizures Plus (FS+)Febrile SeizuresSevere Myoclonic Epilepsy of Infancy鉴别诊断 热性惊厥 Lennox-Gastaut综合征 Doose综合征 如何早期预测Dravet综合征 1岁以内的婴儿, 热性惊厥有以下特点时 要警惕Dravet综合征 发病年龄早，多在6个月左右（特别是接种 百白破疫苗后发作） 长时间的热性惊厥* 24小时内反复发作* 半侧阵挛或部分性发作* 低热即可诱发发作 SCN1A基因突变筛查有助于早期诊断66例Dravet综合征SCN1A基因突变分析 病例主要来源于我院儿科神经门诊或病房就诊 的患儿，少数来源于其他医院介绍的病例 临床表型符合Dravet综合征的临床特点 SCN1A基因突变筛查方法PCR扩增和DNA直接测序多重连接依赖的探针扩增（MLPA） 66例中，51例发现SCN1A基因突变，突变率约 为77.3%突变类型N=51所占比例错义1937.3%缺失或插入1427.5%剪切部位815.7%无义713.7%大片段缺失 或重复23.92%3UTR11.96%51例Dravet综合征SCN1A突变类型NHNH2 2COOHCOOHI III IIIIIIIIIVIVsynonymous COOHCOOHtruncationmissensesplice site48例患儿SCN1A基因突变位点36个突变位点尚未见国际报道A.正常对照 B.1例患儿（阴性） C.1例患儿外显子 3、4、5、6、7、8、9、10的重复 D.1例患儿外显子 22、23的缺失MLPA法筛查SCN1A基因大片段缺失或重复Dravet综合征的治疗 本症多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳 丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦对部分 患儿有效 拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重发作， 应避免选用 生酮饮食对部分患儿有效 尽量避免导致基础体温升高的因素感染、疫苗接种、热水浴等预 后 本症远期预后差 大部分患儿到成年期癫痫发作持续存在， 并有智力损害 文献报道，死亡率高，可达15%，主要死 于癫痫持续状态和意外事故李xx，男，2岁 主因“间断抽搐1年半”入院 生后6个月发热T39时抽搐 , 双眼向左斜视，左 侧肢体抽搐，意识丧失，约5min 之后个月因发热又发作次， T37.5-38，表现 双眼偏斜、半侧或全身抽搐，最长持续约20min， EEG（） 生后9个月出现无热抽搐，约每周1-2次，半侧或全 身抽搐，24h EEG（），服德巴金发作减少 岁时因发热3天内发作9次， T38-38.5， 表现双眼向一侧偏斜、半侧或全身抽搐，4h VEEG（-）； 岁2个月起发作加重 ，每月-10次， 加得理多口服因发作次数增加，2周后减停。 予德巴金+妥泰，每月发作3-4次； 岁4个月始，发作表现多样双眼向一侧凝视或伴一侧肢体抽搐全身强直-阵挛抽搐;眼睑眨动偶有愣神 太阳光下易发作 1岁10个月 因发热1天内发作9次，最长持续25 min; 仍反复无热抽搐，最多时一日发作3-5次，加 拉莫三嗪，效果不佳； 2岁时因发热1天内抽搐12次，住北大医院； 围产期无异常 1岁会走，但1岁10个月后出现步态不稳，易摔跤， 语言发育落后 无癫痫及热性惊厥家族史 神经系统查体：步态不稳，左侧巴氏征（+） 头颅MRI未见异常发作录像 全面强直阵挛发作 眼睑肌阵挛 部分性发作VEEG（2岁） 背景弥漫性为主慢波； 睡眠期可见双侧额区、中央区或前颞区少量散 发棘波; 闪光刺激（2-60Hz)诱发全导高-极高波幅不规 则棘慢波、棘波或快波节律。连续性棘慢波节 律时患儿出现反应减低，有时伴单下头颈部肌 阵挛或眼睑眨动。背景弥漫性为主慢波右额区棘波左中央区棘波右前颞区棘慢波闪光刺激（260Hz)诱发全导高-极高波幅不规则棘慢 波。连续性棘慢波节律时患儿反应减低，有时伴单下 头颈部肌阵挛或眼睑眨动。闪光刺激诱发全导连续不规则棘慢波，同期 患儿表现不典型失神伴眼睑肌阵挛发作病例特点 生后6个月以热性惊厥起病； 之后出现多种发作形式的无热惊厥 发热时发作明显增多； 早期EEG正常, 以后出现异常放电，闪光刺 激(+)； 早期发育正常，以后出现共济失调； 对多种抗癫痫药效果不佳；诊 断 癫痫 全面强直-阵挛发作 肌阵挛发作 部分运动性发作 不典型失神 Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）本例患儿钠离子通道SCN1A基因第22外显子存在杂合突变： c.4298GA， GGA GAA，导致G1433E ，即1433位的甘氨 酸（Gly）被谷氨酸（Glu）替代。父母未见异常。 本例患儿随访 现4岁半，口服妥泰和氯硝西泮，无发热诱因时 约2-3月发作1次，部分性发作或GTCS； 发热时发作次数增加，为全面强直阵挛发作； 3岁后在太阳光下不易诱发发作； 语言、智力发育较同龄儿明显落后，走路步态 不稳，易摔跤，会说34个字的句子运动发育随访zhangyhdr126.com13910506960突变来源分析 40例突变为新生突变 1例为遗传性突变 2例突变由体细胞嵌合体的母亲遗传而来 8个家系由于尚未得到父亲或母亲的血样 ，目前不能完全明确突变来源遗传性突变a. II-6b. II-5c. III-23UTR+21TC AB先证者及其母亲均存在突变; 先证者父亲未见异常表2 17例SMEI患儿的SCN1A基因突变A Ba. II-1b. II-4c. II-2d. III-1e. III-2母亲为突变嵌合体的家系-1先证者及其姐姐存在突变; 母亲为突变嵌合体； 父亲及先证者舅舅均未见异常c.5656CT/p.R1886X母亲为突变嵌合体的家系-2c.302GA/R101Q先证者及其妹妹存在突变; 母亲为突变嵌合体； 父亲未见异常a.II-8b.II-7c.III-5d.III-6ABDravet综合征 SCN1A基因突变筛查的意义 有助于早期明确诊断 为选择抗癫痫药物提供参考 判断预后 遗传咨询