分子核医学 molecular Imaging新疆医科大学第一附属医院核医学科 秦永德AnatomyBiologyDensityPerfusion MetablismReceptor functionGene expressionFunctionX-rayCTContrast kineticsAngiographyGamma Gamera Echocardiography SPECT MRIMRI spectroscopyMicro-PETMicro-MRIMolecule-anatomyfusion imagingPETPET-CTOptical imagingMolecule ImagingMolecule Imaging医学影像发展Disease生理 生化改变基因表达 受体变化解剖结构异常功能代谢异常受体变化分子影像为观察机体某一特定病变部 位的生化过程变化提供了一个窗口?MRPET/CTP53 geneCT，MR 临床症状体征molecular nuclear medicine 核医学和分子生物学技术进一步发展和相互融 合而形成的新的核医学分支。 应用核医学的示踪技术从分子水平认识疾病， 阐明病变组织受体密度与功能的变化、基因的 异常表达、生化代谢变化及细胞信息传导等。 为临床诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平 信息。Molecular Nuclear Medicine is the further development of nuclear medicine and molecular biology technology integration and the formation of the new branch. 放射性核素示踪技术生物技术受体与配体基因技术细胞功能与代谢受体功能 分布密度异常抗 原表达基因异 常表达显示报 告基因代谢增高 与减低细胞活性 与凋亡免疫学技术受体显像 受体放射分析放射免疫显像反义显像 基因显像代谢显像 凋亡显像 1995年Reba在美国核医学杂志“分子核医学”增 刊序言中写道：“分子生物学的进展从现在起 将生动地影响今后的医学实践”。 核医学的特点是以示踪原理为基础的，而示踪 本来就是“分子的”。 某些方面已经进入临床应用阶段，但是作为分 子核医学这门分支学科还处于发展的初始阶段 ，还有待进一步完善，许多重要的技术和方法 要应用于临床还有很长的路要走，还需要多学 科的共同协作和相互融合。分子核医学起源核医学分子影像的理论基础 分子识别是这一新兴领域发展的重要理 论基础。 在分子核医学有关的技术中，尽管不同 的技术和研究手段，其依据的方法学原 理各不相同，但是其共同的理论基础就 是“分子识别,molecular Recognise ”。分子识别 Antigenantibody Ligandreceptor Polypeptidetarget cell Antisense probecarcinoma gene(Complementary nucleotide核苷酸碱基互补 ) Enzymesubstrate分子识别是分子核医学重要理论依据molecular recognise 分子核医学的重要研究领域 分子核医学研究的内容十分广泛，但最 重要的研究领域有两个方面：一是受体研究，二是基因研究 在临床上以代谢、功能以及解剖学结构 异常为表现的各种疾病其实都是在受体 或基因水平变化（或生化变化）基础上 的具体表现。 病人的基因型总是可以由生化过程来表 达的，分子核医学利用放射性示踪药物 不仅可以观察到体内生化过程的变化（ Wagner教授称之为“化学型” ）， 且将这种以某种生化过程的变化为表型 的疾病与其相关的基因型联系起来，从 而使人们对于疾病的认识以及诊断和治 疗提高到一个崭新的水平。 Phenotype Genotype GlutreportertherapeuticmRNA HSV1-tkreceptorantigenLabeled ligandAbASON18F-FDG Glucose metabolismprobeProtein metabolismAmino acidmetabolismhexokinasegene靶与细胞分子探针 Cellular molecule target and probeAnnexin V代谢显像(metabolism imaging) 代谢显像是分子核医学最 为成熟的技术，并已广泛 应用于临床诊断18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG） Wagner教授将FDG命名为 molecule of the century DNA取名为“千年分子”。18F-FDG代谢显像临床应用Tumor神经与精神心肌活性Early diagnosis, staging, recurrence and metastasis, efficacy 神经、精神疾病、 脑功能研究，不同 生理刺激或思维活 动状态脑皮质的代 谢，脑行为研究区别心肌坏死、冬眠 心肌，为冠心病血运 重建治疗提供依据， 是判断心肌细胞活性 的“金标准”男，61岁，因 咳嗽、咳痰2月 余，伴胸痛近1 月。全身 18F- FDG PET/CT显 像显示左肺下 叶背段异常放 射性浓聚，SUV 值为7.5；右肺 下叶背段少许 炎症，轻度异 常放射性浓聚 ，SUV值为2.1; 同时可以发现 左肺门、主动 脉窗及左侧锁 骨上多发淋巴 结转移 癫痫发作期癫痫发作间期PET-MISMATCH: myocardial viabilityPET-MATCH: Scar受体显像（receptor imaging） 受体显像是利用放射性核素标记的某些配 体能与靶组织中某些高亲和力的受体产生 特异性结合，通过显像仪器显示其功能与 分布的技术。 是目前显示活体受体功能与分布的惟一方 法。受体研究特点 受体显像为在生理情况下，研究人体受体的 分布（定位）、数量（密度）和功能（亲和 力）提供了唯一的、无创伤性手段。 神经受体显像已成为某些神经精神疾病（如 Parkinson病）诊断和研究的重要手段。 正常多巴胺转运体显像PD的多巴胺D2受体显像多巴胺能突触前： 18F-DOPA转运蛋白 11C-CFT 18F-FP-CIT 单胺囊泡转运体 (VMAT2) 11C-DTBZ突触后： D1 11C-SCH3390 D2/3 11C-raclopride 18F-Fallypride非多巴胺能（ 5-HT、胆碱能、鸦片类、去甲肾上腺素能）5HT1A：11C-WAY 100635,5HT2：18F-setoperone 11C-MDL 100,907 18F-altanserin.5HT转运体：11C-DASB胆碱：11C-MP4A 11C-PMP脑功能网络 18F-FDG PD的PET示踪剂11C-CFT 配体11C-Raclopride D2 receptor多巴胺转运蛋白及D2受体示意图原发性帕金森病 帕金森叠加综合征病因 不清中毒、感染、药物、脑动脉硬化 病理改变 主要为中脑黑质多巴胺神经元变性，以致不能产生足够的多巴胺大脑、中脑黑质一纹状体通路遭到破坏， 多巴胺神经元变性，以致多巴胺产生不足或 不能传输多巴胺来维持正常神经功能所致。 年龄 中老年任何年龄左旋多巴 效果较好 效果较差 显显像种类类帕金森病 （PD）进进行性核 上性麻痹（ PSP）多系统统萎缩缩 （MSA）皮质质基底节节 变变性（CBD）路易小体痴呆（DLB）多巴胺转转运蛋白 （尾状核）正常或正常或多巴胺转转运蛋白 （壳核）不对对称多巴胺D2受体 （壳核）早期 中期正常 晚期正常或葡萄糖代谢谢早期基节节正常或 晚期额额叶， 纹纹状体壳核丘脑脑，顶顶叶 下部不对对称顶颞顶颞叶 枕叶皮质质疗效的评估：PD移植前后比较移植前移植后2周移植后3月1111C-C- -CFT-CFT1 11 1C-racloprideC-racloprideSPM处理后前SPM处理前后18F-FDG & 11C-PIB 痴呆脑部PET/CT显像18F-FDG:通过测定局部葡萄糖代谢率直接反应神经元和突触的功能状态，为评价神经元功能的生物学指标11C-PIB:淀粉样斑块（A plaque）显像剂，是目前在体研究AD中枢神经系统病理改变的特异性指标功能特异性病理特异性双探针显像乳腺癌雌激素受体显像Estrogen receptor imaging of breast CancerCarcinoid 18F-DOPA反义与基因显像 antisense & gene imaging 应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸 引入体内后与相应的靶基因结合 应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的 目标DNA或mRNA发生特异性结合过程 显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达 到在基因水平早期、定性诊断 反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能 成为未来“分子影像学”的重要组成部分antisense imaging人工合成反义寡核苷酸I.VLabeledimagingC-myc显示特异性癌 基因过度表达 的组织与病变组织过度表达 的目标DNA或mRNA以 碱基互补特异性结合反义显像antisense Imaging脂质体包裹99mTc-Survivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像 （A为反义显像，肿瘤区呈异常浓聚；B为非标记反义寡核苷酸抑制后对照影像）Pre-clinical molecular imagingPET image (I-124 FIAU)CT imageFunctional-Anatomical co-registered PET/CT imagesTumor (gene expressed)Memorial Sloan Kettering Cancer CenterIn Vivo Proof of Concept and OptimizationControl Tumor Control Tumor 未治疗的肿瘤动物 模型P53未激活药物治疗后 P53激活Imaging of tumor suppressor gene 报告基因显像与基因治疗监测重组治疗基因-HSV1-tk感染机体机体细胞 染色体DNA转录mRNA制造特殊蛋白质治疗疾病感染成功？转染成功？report gene 治疗基因、报 告基因共表达核素显像探测 体内报告基因转录位置 表达活性 持续时间标记报告探针 18F或124I标记tk底物(如嘌 呤核苷衍生物，FIAU）被 tk磷酸化停留于细胞内 Reporter gene imaging and gene therapy monitoringreport gene imaging特定基因区蛋白质结构、生化反应改变插入特定 段落的碱 基配对观察功能回复情况删除致基因突变物质表现型表现型与基因的关联分子影像学研究基因与疾病相关性研究Genes and disease-related research图 8-1 间质性胃肠道肿瘤的患者在Gleevec治疗前（A）和治疗后（B ）的PET/CT 显像。治疗后24小时，FDG在肿瘤部位的摄取明显降低， 一个月后的显示肿块缩小。做PET检查得到的益处 远远大于 为检查付出的费用提高生活质 量、争取了 治疗时间大大减少 医疗费用PET 检查获得及时 合理有效 的治疗分子影像的卫生经济学放射免疫显像研究 放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT) 面临的技术难题：产生HAMA、分子量大血液清除慢 、T/NT比值低、穿透能力差。 开发Fab、F(ab)2、Fab、ScFv（单链抗体），甚至 超变区肽段（分子识别单元）为发展方