沙利度胺在风湿病治疗 中的应用蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科 李志军最初沙利度胺的用途使用分类治疗非巴比妥类安眠药无呼吸抑制和至今没测出半死量失眠镇静剂焦虑、焦躁不安抗呕吐药妊娠呕吐止痛辅助剂疼痛反应停导致的海豹胎畸形外周神经病？致畸性最危险的时期是孕38周主要药理学作用机理 抑制TNF-合成 抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成 协同刺激T细胞特异性免疫应答 增强自然杀伤细胞的细胞毒作用 抑制内皮细胞增殖 直接抗肿瘤活性对反应停药效与不良反应的新认识 药效：抗血管 形成（抗肿瘤 ） 不良反应：镇 静（困倦）n药效：镇静（ 止吐）n不良反应：抗 血管形成（致 畸）Lancet, 2004, May29, 363:1802-1811治疗AS的常用DMARDs SSZ, MTX 沙利度胺（反应停，Thalidomide ） 帕米膦酸盐（Pamidronate） 生物制剂 抗TNF-单克隆抗体（类克，阿达木单抗） 可溶性TNF-受体融合蛋白（益赛普， Enbrel ）反应停治疗难治性AS（1） 开放研究，为期一年，随访1年 对常规治疗6个月无效 ESR/CRP水平明显升高 HLA-B27阳性，已生育的男性患者 病情活动，疼痛、僵硬明显 50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/ 晚，允许增加至300mgHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254反应停治疗难治性AS（2） 共评价13项指标的改善情况 80%的AS患者对反应停治疗有应答，50%的患者 4/7主要疗效指标改善 50% ESR/CRP水平明显下降 虽可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全缓解 抑制的基因包括： TNF-，IL-1，MIP-1 , MIP-2 ，c-jun, MAL，OX40 ligand该项研究的结论n沙利度胺对强直性脊柱炎有肯定疗效n不良反应主要表现为嗜睡、口干、便秘和一过性手足麻木，停药后消失n沙利度胺对肝肾和血液系统等重要脏器的不良反应非常轻微，安全性较好沙利度胺能维持依那西普的疗效吗？105例 ASAS20 达标患者 停依那西普(总入组 120例男性, 87.5%)沙利度胺 : 150mg/qnSSZ: 2 g/日非甾体类抗炎药 Deng X, Huang F, Zhang J. ACR 2009. Present No:1776.复发的定义: BASDAI比历史最低值增加2个单位, 或者恢复至依那西普治疗前80%的水平完成12月随访: 100例月*: vs SSZ, P P=.0265=.0265: vs NSAIDs, P P=.0053=.0053: vs SSZ, P=.58N=30N=37N=33沙利度胺序贯治疗 延缓依那西普停用后的病情复发Deng X, Huang F, Zhang J. ACR 2009. Present No:1776.第12周, 各治疗组的复发率*患者百分比第12周, 三组合计复发: 79例 （79%）平均复发时间: 3.2 2 月, 最短: 2周232例难治性AS（18例年龄25岁未生育的男性）强直性脊柱炎病情活动性指数（BASDAI）4脊柱痛评分4BASDAI晨僵时间全身和脊柱疼痛Likert 四级积分患者对病情总体评价积分沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全性方法：50mg/晚，每周增加50mg，直至150mg/晚解放军总医院风湿科 黄烽沙利度胺使用时间（月）0102030405060疗效显著患者人数累积百分比%703039152127336122418363943.9%61.6%53.8%63.5%63.8%临床疗效将BASDAI评分、脊柱痛评分均下降50%定义为疗效显著安全性31.0%14.7%17.2%16.4%11.2%01020304050607080困倦 头昏便秘 口干 头皮屑不良反应百分比该项研究结论u 本研究显示，接受沙利度胺治疗时间越长，患者评分和脊柱痛评分均下降超过50%的比例越高，表明沙利度胺的疗效随时间的延长有增加趋势，提示沙利度胺的疗效可能具有累积剂量相关性u 长期随访显示，沙利度胺可有效治疗难治性AS，多数患者具有良好的耐受性。对常规治疗无效、无力支付TNF拮抗剂高昂药费或具有潜在感染风险而不能使用生物制剂的AS患者，沙利度胺是一个较合适的选择反应停在RA中的应用 Scoville等仅用反应停治疗31例难治性RA患 者的3年开放性临床试验(21例300mg/d,10 例从小剂量渐加量) - -17 例(55%) 因效果不佳及副作用在第4个月退出 -14例完成4个月疗程(平均260300mg/d),其中4 例疗效显著,6例部分疗效,另4例无效 -9例有效者继续治疗4个月以上,其中6例有进一步 改善 -80嗜睡,52便秘,38口干,38淋巴性水肿 ,32麻木,19周围感觉神经病变,停药后恢复J Clin Rheumatol, 1999,1:261-7. 反应停在RA中的应用 作为单一药在RA的治疗上有一定程度 疗效,但剂量增加时这种益处又与其显 著毒性相关联 是否小剂量作为RA联合治疗方案的一 部分? -Wdnsbrough报道反应停+MTX联合治疗 正相加作用,有效改善关节肿胀和触痛 -国内有人用MTX+爱诺华+帕夫林+反应停 治难治患者,关节肿痛改善,指数下降,并克 服帕夫林的慢性腹泻与其他DMARDs合用 普通百姓的TNF-抑制剂 与生物制剂合用： 减少生物制剂的用量 延长治疗间期 生物制剂停用后的序贯治疗反应停在RA、AS使用的思路反应停对皮肤粘膜病变的治疗 SLE 皮肌炎/DM的皮损 皮肤血管炎 白塞病-口腔溃疡沙利度胺在风湿性疾病中的应用强直性脊柱炎 结节病系统性红斑狼疮 成人斯蒂尔病白塞病 干燥综合征硬皮病 系统性血管炎反应停的适应症FDA批准的适应症 中重度红斑结节型麻风皮肤反应 MM 文献支持的肿瘤与AIDS适应症 难治性多发性骨髓瘤 难治性慢性移植物抗宿主病 AIDS相关性恶液质 AIDS相关性皮肤粘膜溃疡 潜在的肿瘤学应用 AIDS相关性Kaposi肉瘤 浆细胞白血病 多种晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）反应停的禁忌症l 孕妇及准备妊娠的妇女l 对反应停过敏的患者l 不伴有慢性GVHD的异基因骨髓移植受者l 中毒性表皮坏死患者许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-的异常表达 ,且 多伴血管炎表现 ,是沙利度胺治疗的理论依据。沙利度胺在风湿病治疗中的应用硬皮病 Crohn病 肺间质疾病 沙利度胺红斑狼疮白塞病 复发性口腔溃疡血清阴性 脊柱关节病类风湿关节炎成人Still病不良反应及对策1.致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕2.嗜睡、头昏：夜间一次性给药3.便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药4.皮疹/皮肤改变：立即减量或停药，恢复正常后，有一些病人可继续服用5.水肿：用一些利尿药，如无效或病人不能耐受，立即减量或停药6.神经性毒性：密切监测，如发生症状，立即减量或停药，与复合维生素B片同服20%50%左右；外周神经炎恢复或部分恢复的比例为85%为减少外周神经病变的发生，有学者建议将沙利度胺作为治疗诱导药物，而后将改为间断口服Lupus, 2005; 14(6):434-9.7.静脉血栓栓塞(VTE): 应被密切监测，如果有VTE的临床证据，立即开始抗凝治疗(小剂量阿司匹林)沙利度胺可能的新适应症 自身免疫性疾病盘状或系统性红斑狼疮、GVHD、强直性脊柱炎、白塞氏综合症、复发性口疮、类风湿关节炎、光 敏性皮炎、系统性血管炎、结节性痒症、炎症性 肠病，结节病、系统性硬化、坏疽性脓皮病、扁 平苔藓、干燥综合征 感染性疾病：HIV/AIDS、口疮溃疡、消耗综合症 、分枝杆菌感染、慢性腹泻、结核、恶液质 其它：糖尿病性视网膜病，斑片状变性谢谢大家！