急进性肾小球肾炎 Rapidly Progressive Glomerulonephritis, RPGN北京大学肾脏病研究所暨第一医院肾内科 赵明辉急进性肾炎综合征急性肾炎综合征l血尿l蛋白尿l水肿l高血压肾功能急剧坏转（半年内达到尿毒症）早期出现少尿、无尿新月体性肾炎 （毛细血管外增生性肾小球肾炎） 诊断标准诊断标准l50%的肾小球有新月体形成l肾小囊受累面积达50%以上 新月体类型新月体类型l细胞性细胞纤维性纤维性发病率发病率美国：1/1,000,000我国不详，北京大学第一医院肾内科l80年代20例l90年代100例赵明辉等。中华肾脏病杂志 2001;17(5):10-13 分类原发性肾小球疾病l原发性新月体性肾炎l在其他原发性肾小球疾病基础上发生的新月 体性肾炎感染相关疾病多系统疾病药物相关免疫病理分型 三型分类法三型分类法l抗GBM抗体型l免疫复合物型l少免疫沉积型 五型分类法五型分类法l单纯抗GBM抗体型l免疫复合物型l少免疫沉积型且ANCA阳性l抗GBM抗体和ANCA同时阳性l少免疫沉积型且ANCA阴性两种分类法的关系免疫病理表现免疫学检查新分型旧分型IgG，C3线条样沉积70%抗GBM抗体(+)，ANCA(-)I I30%双抗体同时阳性IVIgG，C3颗粒样沉积双抗体均阴性IIII少量或阴性70%-90%ANCA阳性IIIIII10%-30%ANCA阴性V免疫病理分型Falk RJ et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner 17(5):10-13决定预后的因素病理指标l新月体多少或数目l新月体类型l肾间质病变临床指标l少尿、无尿l肾功能损伤程度自身抗体lANCAl抗GBM抗体抗GBM病抗GBM病的背景里程碑1919年由Goodpasture首先报道l1例18岁男性病人，发烧、咯血、急性肾衰竭1967年Lerner等发现抗GBM抗体1984年Wieslander等发现(IV)NC1为主 要靶抗原1995年Kalluri等发现3(IV)NC1为主要靶 抗原定义与临床类型循环中或脏器中沉积了抗GBM抗体l单纯肺出血lRPGN I型lGoodpasture病l新月体性肾炎l系膜增生性肾小球肾炎发病率发病率：1/百万RPGN中占10%-20%肾小球肾炎中占1%-2%单纯肺出血？我国发病率不详l北京大学病例逐年上升l发病率变化？l认识和检测水平提高？免疫病理分型Falk RJ et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner 17(5):10-13病 因病因不清，环境因素造成GBM抗原的暴露？起病前有上感样症状：20%-60%l流感病毒A2？碳氢化合物-诱发或加重因素？l汽油、柴油l有机溶剂，油漆l发胶l杀虫剂l强氧化剂如次氯酸l装修易感因素吸烟l抗GBM抗体阳性者吸烟率稍高？l发生肺出血机会大？l造成肺泡内皮细胞通透性升高，抗原暴露？遗传易感性l孪生子发生率高，家族聚集现象lHLA-DR2lHLA-DRB1*1501lHLA-DR15发病机制抗GBM抗体直接参与致病l抗体滴度与病情平行？l动物模型l以肾小球基底膜成分为抗原l注射抗GBM抗体l直接转移试验l移植肾复发lAlport综合症肾移植后抗GBM抗体的靶抗原肾小球基底膜IV型胶原3链非胶原区1（ 3(IV)NC1 ）l主要存在于GBM和TBMl肺基底膜l其它：眼、主动脉、脉络丛、耳蜗和神经肌 肉接头等GBM结构示意图临床表现两个发病高峰l21-30岁和51-70岁，性别差异？起病多隐匿尿毒症发作或咯血多系统损害少见高血压轻多表现为RPGN临床类型单纯肺出血RPGN I型Goodpasture病l新月体性肾炎l系膜增生性肾小球肾炎肺出血72%-94%有肺出血50%-80%的患者在肾炎之前伴发症状l呼吸困难：44%-72%l咳嗽：18%-41%吸烟可能诱发肺出血肺出血有利于早期诊断？致死原因之一年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血，窒息死亡，尸 解示肺泡出血，肺泡间隔炎症细胞浸润，含铁血黄素细胞阳性抗GBM抗体合并ANCA发生率20%-35%临床表现可类似小血管炎lANCA阳性者应注意查抗GBM抗体治疗反应和预后取决于抗GBM抗体北京大学41例抗GBM抗体阳性患者分析ANCA（-）ANCA（+）例数329年龄26.89.744.519.6p0.05男性比例31/327/9p0.05MPO/PR3抗体8/1咯血17/325/9赵明辉等, 中华内科杂志, 2001:40(5):316-320治疗前治疗后王xx，F/21，病史2个月，发烧、关节痛，大咯血 。C-ANCA/PR3-ANCA阳性、抗GBM抗体阳性肾功能正常的抗GBM抗体阳性患者可达15%-36%表现为Goodpasture病肺出血轻重不等肾受累多表现为镜下血尿,肾活检为轻度系膜增 生性肾小球肾炎抗GBM抗体多滴度低, 阴转快.疗效肯定可能为早期表现?3例肾功能正常的抗GBM病病例1病例2病例3年龄/性别22/M23/M37/M首发症状痰中带血痰中带血痰中带血胸片广泛肺泡出血广泛肺泡出血广泛肺泡出血肾脏受累血尿、蛋白尿无血尿、蛋白尿肾活检荧光线样沉积 轻系膜荧光线样沉积 轻系膜无抗GBM抗体86.5%45%34%ANCA-治疗PE, P+CPPE+MP+P+C抗GBM抗体维持时间29d46d16d转归完全缓解完全缓解完全缓解随访（月）574122崔昭等。肾脏病透析与移植杂志 2003；12（3）：211-214实验室检查血尿、蛋白尿，NS不常见GFR进行性下降ANCA阳性（1/4-1/3）贫血78-100%30% ASO, 但无链球菌感染证据 早期抗GBM抗体阳性抗GBM抗体检测直接免疫荧关法l需要肾活检l敏感性和特异性差l不客观间接免疫荧关法l新鲜冰冻肾组织l敏感性和特异性差l不客观ELISA法lGBM可溶性抗原l人或牛 (IV)NC1l牛3(IV)NC1刘娜等。中华肾脏病杂志，1998,14：292-295 丁焦生等。中华医学杂志 2001；81(14)：863-865 辛岗等。北京大学学报（医学版）2003;35(5):494-498 纯化牛 (IV)NC1作为靶抗原替代正常人GBM可溶性抗原进一步分离纯化 (IV)NC1 (IV)NC1 (IV)NC150kD25kD辛岗等。北京大学学报（医学版）2003;35(5):494-498 病理学检查光镜：新月体, 无细胞增生, GBM破坏电镜：GBM和Bowman capsule断裂荧光：IgG+/-C3线样沉积l约50%不典型l病情严重l发生在其他肾小病基础上l抗体滴度依赖多数肾小球受累 新月体类型比较均一崔昭等。临床内科杂志。待发表 Cui et al. Clinical Nephrology Submitted直接免疫荧光形态GP-IgGRPGN-II-IgA新月体形成治 疗首选强化血浆置换l 24升/天或隔日，血浆或5%白蛋白l多14次后抗体转阴l肾穿前应用新鲜冷冻血浆以避免出血l副作用：血液制品传播疾病治疗MP冲击l0.5-1.0/d，连续或隔日3次l副作用：水钠潴留，高血压，高血糖强的松：1mg/kg/d，6-8周CTX：50mg bid-6-8g预后在RPGN中预后最差, 多发展至ESRD肺出血可以危及生命l较以肾脏首发预后好？ 停止血浆置换的指征l少尿l血肌酐600mol/Ll肾活检85%以上肾小球受累肾移植指征l抗GBM抗体转阴后半年北京大学肾脏病研究所94/105例预后分析l5例完全缓解l12例部分缓解l77例无效决定预后的因素l血肌酐水平l是否先出现肺出血l抗体滴度l少尿无尿l新月体多少崔昭等。临床内科杂志。待发表 Cui et al. Clinical Nephrology Submitted目前改善患者预后的重点早期诊断l及时检测抗GBM抗体重视肺出血的患者l合并或不合并肾损害l及时检测抗GBM抗体及时开展血浆置换疗法少免疫沉积型新月体性肾炎 Pauci-immune crescentic glomerulonephritis临床特点发病率l发达国家最为常见的新月体性肾炎l我国也不少见多为小血管炎所致l50%-90%为ANCA阳性lMPO-ANCA或PR3-ANCA临床可多系统受累老年多见，但可见于任何年龄系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）大血管l巨细胞（颞）动脉炎lTakayasu动脉炎中血管l结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）lKawasaki 病小血管l韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）l变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）l显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）l过敏性紫癜l原发性冷球蛋白血症性血管炎l皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192ANCA阳性小血管炎西方国家最常见的自身免疫性疾病之一l英国：发病率仅次于RA我国：不少见l北京大学肾脏病研究所近7年共新诊断500例小血管炎肾损害临床表现血尿、蛋白尿急性肾衰竭l可缓慢发生l可为急进性肾炎l多为非少尿性免疫病理和电镜微量或阴性光镜l肾小球：袢坏死和新月体性肾炎，多新旧不等l小动脉纤维素样坏死少见肺受累的表现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片l阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核l弥漫性肺泡毛细血管炎l肺大出血可导致窒息l易误诊为感染、肺水肿F/68，病史4个月，发烧、 咳嗽、痰中带血。诊为“支 扩”、“肺间质纤维化”头颈部受累的表现眼l色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎l“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳l渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（ 脓）鼻l鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大l脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉l咽鼓管炎，声门下狭窄l耳痛，呼吸困难，声音嘶哑，M/31，”WG”12年鼻窦中大量 软组织填充，M/31，”WG”12年，“声门下狭窄”声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄听力图左耳聋、右 耳高频区听 力下降眼受累表现为“红眼病”其他脏器受累外周神经系统l多发性单神经炎l感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎外周神经炎和肌肉萎缩正常腓肠神经x200腓肠神经内小动脉炎x200有髓神经纤维变性、崩解x400正常腓肠神经x400董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。 后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应l发热、乏力、体重下降多系统受累l肺、肾、关节肌肉、皮肤l眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性确诊手段IIF-ANCA荧光形态药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原常见药物l丙基硫氧嘧啶（PTU）l肼苯哒嗪l普鲁卡因酰胺l其它临床表现类似系统性小血管炎PTU诱发ANCA及小血管炎分组例数IIF-ANCA(%)IIF-ANA(%)未治疗组341（2.9%）1 （2.9%）PTU组6214 （22.6%）0MMI组7705 （6.5%）PTU和MMI组437 （16.2