复发转移胃癌治疗策略复旦大学肿瘤医院 李 进标准的一线治疗方案二线治疗方案的共识三线治疗方案的探索标准的一线化疗方案复发转移胃癌的系统治疗化疗的作用不容置疑联合化疗的探索 以氟尿嘧啶为基础 紫杉类 伊立替康 奥沙利铂分子靶向药物的探索DCFDCF（多西他赛（多西他赛/ /顺铂顺铂/ /氟尿嘧啶）氟尿嘧啶）对比对比CFCF: :Phase III trial (TAX 325) Phase III trial (TAX 325)Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24;4991-4997DCFCF (n=221)(n=224)ORRa (%)3725p-value0.01Probability (%)Log-rank p=0.02 HR: 1.29 (95% CI: 1.01.6) Risk reduction: 23%0369121518212427303336010304050608090100DCFCFTime (months)2070V306试验流程分层:t 中心t 肝转移(有 vs 没有)t 胃切除(是 vs 否) t 可测量 vs 仅可评估t 体重下降(5% vs 5%)FA:500 mg/m2 5-FU:2000 mg/m2 持续点滴22 h 开普拓: 80 mg/m2随 机 分 组每周1次，共 6周，每 7周重复5-FU:1000 mg/m2 持续点滴 24 hx 5dCDDP:100 mg/m2 第 1天 每 4周重复 IF 组（试验组）CF组（对照组）总生存时间Logrank p值 = 0.530HR: 1.08 (0.86 1.35)风险病例数03691215182124273000.10.20.30.40.50.60.70.80.91163146110754938171310432170151123876235241814732IF, 中位 (月): 9.0 (8.3-10.2) CF, 中位 (月): 8.7 (7.8-9.8)时间 (月)概 率顺铂和氟脲嘧啶的替代方案 （REAL-2: III期临床试验）E表阿霉素C顺铂F5氟脲嘧啶 E表阿霉素O奥沙利铂F5氟脲嘧啶E表阿霉素 C顺铂 X希罗达E表阿霉素 O奥沙利铂 X希罗达每21天一疗程 计划治疗时间: 24周 (8个疗程)Eloxatin 130mg/m2 第1天; 希罗达 500mg/m2 每日两次，121天RR: 31% 38% 34 % 48%S-1SP FPRR24.7 %37.8 %19.2 %SP vs FP p=0.0021FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到 14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗)不良反应 ( 3/4)S-1 (%)SP (%)FP (%)中性粒细胞减少3.817.116.2白细胞减少1.313.29.5贫血2.55.35.4血小板减少06.612.2腹泻3.86.60呕吐1.36.60恶心02.65.4OS SC-101（替吉奥联合顺铂）方案Phase III (START): S-1 比 S-1+多西紫杉醇一线治疗晚期胃癌 Planned n=628 (Nov 2005Oct 2008)RS-1 40 mg/m2 bid on Days 128, every 6 weeksS-1 40 mg/m2 bid on Days 114 + docetaxel 40 mg/m2 on Days 114, every 3 weeksJapan and Korea生存分析SOS研究方案SP5治疗组S-1 80120mg/d， d121；顺铂60mg/m2 d1或d8；5周随机复发转移胃癌 (n=625)SP3治疗组S-1 80120mg/d， d114；顺铂60mg/m2 d1；3周主要研究终点：无进展生存（PFS） 次要终点：总生存（OS）、总缓解 率（ORR）和安全性。SP-3与SP-5的比较SOS临床研究ToGA 研究的设计HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290)Ra由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294)l 分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究1 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 3803 位患者接受筛选1810 HER2-阳性 (22.1%)ToGA：曲妥珠一线治疗晚期胃癌的期临床研究曲妥珠单抗显著延长 HER2阳性MGC患者中 位OS达13.8个月探索性分析：HER2高表 达水平（IHC 2+/FISH+ 或IHC 3+）生存获益更 优Bang YJ et al. Lancet 2010;376:687-697.赫赛汀治疗晚期胃癌已获SFDA的批准 SP方案联合曲妥珠的II期临床试验分层： 既往 (新)辅助治疗 地区 (亚洲，北美洲，其他) 肿瘤样本送往中心实验室检测 主要研究终点：OS (定义为从随机到任何原因所致的死亡，PEP人群) 主要疗效人群 (PEP)：中心FISH确认的HER2扩增Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 组织学确认 当地/中心HER2阳性 (FISH) 确认符合入组条件 N=545奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14 拉帕替尼 1250mg qd D1-21奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14 安慰剂 qd D1-21RN=272N=273PEP人群：primary efficacy populationLOGiC：拉帕替尼联合卡培他滨与奥沙利铂治疗HER2 阳性晚期或转移性胃、食管或GEJ腺癌LOGiC：主要终点OS (PEP人群)Hecht JR, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组 (n=249) 中位OS：12.2个月 CapeOx+安慰剂组 (n=238) 中位OS：10.5个月 HR=0.91 95%CI=0.73-1.12 P=0.3492OS 时间 (月)胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性CetuximabEGFREXPAN870PFS阴性LapatinibHER2 EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性Everolimus (RAD-001)GRANITE-1BSC (最佳支持治疗)633OS阴性*HER2阳性: IHC3+或FISH+一线治疗的共识1. 氟尿嘧啶类是基础2. 联合紫杉类、铂类、或伊立替康3. 二药比三药耐受力好，疗效差异不大4. Her-2阳性患者可以从赫赛汀用药中获益二线治疗方案的共识OS （多西紫杉醇或伊立替康化疗）0612180.00.20.40.60.81.0Docetaxel + 最佳支持Irinotecan + 最佳支持最佳支持Survival ProbabilityMonthsLog-rank P=0.114REGARD：Ramucirumab二线治疗两组患者基线特征均衡 主要终点：OS 次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAM (n=238) RAM (8 mg/kg IV)+BSCPL (n=117) PL+BSCR 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展 N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL：安慰剂 多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究REGARD：OS有获益0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920 2627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR (95% CI) = 0.776 (0.603,0.998) P值 (分层) =0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件 中位 (月) (95% CI) 6个月OS 12个月 OS238 / 197 5.2 (4.4,5.7) 42% 18%117 / 99 3.8 (2.8,4.7) 32% 11%时间 (月)Ramucirumab (n=238) 安慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.西妥昔单抗联合mFOLFIRI二线治疗胃癌EFFI 研究多中心II期临床试验TTP 和 OSMedian TTP：4.9months (95% CI: 3.9-5.9months) Median OS：8.1months (95% CI: 7.2-9.0 months) 61 cases of chemo-refractory GCOS (months) Median15.0 95%CI11.918.1一线治疗开始计算的总生存期三线治疗方案的探索三组病人治疗后生存时间（OS和PFS）阿帕替尼三线胃癌 II 期临床研究进一步确证晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的临床获益情况, 充分评价药物的有效性和安全性。研究目的32研究设计：疾病进展或符合终止标准主要入选标准1. 病史2. 二线治疗失败3. 胃外可测量病灶4. ECOG评价0-15. 合适的肝肾功能N=270RA ND OM I Z A T I ON试验组阿帕替尼850mg qd（28天为1周期）安慰剂组阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）N=180N=90随访至死亡疾病进展，揭 盲后交叉*注：后经研究者、统计方及申办者研究讨论决定，予以取消。 主要研究终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性33有效性（主要疗效指标OS）不考虑交叉给药因素（截至2013年5月23日）试验组的mOS较安慰剂组延长55天。34有效性（主要疗效指标OS）考虑交叉给药因素（截至2013年5月23日）试验组的mOS较安慰剂组延长73天。35有效性（次要疗效指标PFS）试验组的mPFS较安慰剂组延长25天。晚期胃癌总生存期T + X/FC*8EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13HER2-阳性 (HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+)1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. ASCO GI 2009; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Van Cutsem, et al. J