肺部感染的 抗菌药物经验使用 北京协和医院 呼吸内科 蔡柏蔷一、病原学诊断的价值 下呼吸道感染的病原学诊断困难。 正常的咳痰标本易遭口咽部细菌污染， 采用积极和昂贵的诊断技术，仍有50左右的 社区获得性肺炎 (CAP) 无法获得病原学诊断。 CAP病原体相对比较单纯，1966- 95年的122篇 文献表明成人CAP：肺炎链球菌占65，流感嗜 血杆菌占12，非典型病原体占12(肺炎支原 体 7、肺炎衣原体1、军团菌4)，病毒占3 。 除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主 要归于宿主因素和治疗不及时，而非病原体的因 素。 美国 ATS 制定的指南阐述了上述论 断。 但美国感染病学会(IDSA)在 CAP 指南中 仍旧强调了病原学诊断的重要性: * 认为绝大多数 CAP 可获得病原学诊断， * 明确病原学诊断, 才能选择针对性抗生素治疗，* 减少不必要的广谱抗生素使用，有助于降低耐药 率。 * 病原学诊断对于初始治疗的的病情评价、是否适 合改用序贯治疗或转换治疗选用何种药物、决定 疗程以及估计预后都有十分重要的意义。 医院获得性肺炎(HAP)的病原体相对复 杂:且高耐药菌或多重耐药菌多，病原学诊断 的重要性胜过 CAP。但其细菌检出阳性率也仅在 50 左右，而且, 细菌学阳性组和阴性组在临床特征和 病死率方面并无差异。 *因此病原学诊断的意义在于确诊临床诊断 *和下一步改经验广谱抗生素治疗为针对性窄 谱抗生素治疗提供依据。 理论上，肺部感染的确诊和抗生素 治疗都要求准确的病原学诊断， 随着抗生素的发展，肺部感染的经验性治 疗不但成为可能，且成功率有所提高： (1)门诊轻中 CAP 采用合理、规范的经验性 抗菌治疗，大多能够成功，可不依赖于病 原学诊断； (2)需要住院和重症 CAP 以及 HAP 患者，应 将病原学检查置于临床处理的首要步骤； 但不应等待病原学诊断结果才开始治疗。(3) 最初经验性治疗无效病例必须强调准确的 病原学诊断，而不应将重心放在频繁更换 抗生素上 (4) 在特殊病例如细胞免疫抑制患者，非细菌 性病原体感染特别常见，更应重视病原学 诊断。 如病情允许，可不立即开始经验性抗菌治 疗，而是在病原学诊断明确后选择特异性 治疗； (5) 应当高度重视病原学诊断程序包括标本收 集和处理的规范化，以提高病原学诊断的 可靠性。 二、支气管炎的抗菌治疗 支气管炎是一大类异质性疾病，对于每一 患者而言，精确病因的确立和合理治疗的 选择均存在困难。 目前支气管炎分型： (1)急性气管支气管炎； (2)单纯性慢性支气管炎； (3)有合并症的慢性支气管炎； (4)化脓性慢性支气管炎。 这些分组的主要目的在于指导抗生素治疗 ，气流阻塞程度仅是其中一个参数。1急性气管支气管炎：大多数系病毒感染，少数 为肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌所致。 * 社区呼吸道感染的常见致病菌如肺炎链球菌和 流感杆菌病原学中的意义不定。 * 主要是对症治疗。气道反应性和气道阻力增加 使病程迁延。表现为顽固的咳嗽，持续 6 - 8 周 。 * 急性气管支气管炎提示细菌感染, 或存在感染危 险因素而不能自限时，才是抗生素应用的指征： 年龄65岁、集中居住(如养老院)、嗜酒、存在 合并症 (COPD、心血管疾病、神经系统疾病、 糖尿病、慢性肝肾功能不全、近期病毒感染)、 一年中有住院史、近期应用过青霉素或其他抗生 素以及存在吸入可能时。2单纯性慢性支气管炎急性加重期：( FEV1 50 、痰量增加和脓性痰、无附加危险因素 ) 的主 要病原体为流感和副流感杆菌、卡他莫拉茵、肺 炎链球菌。 推荐治疗是 II 代头胞菌素、新一代大环内酯类 、阿莫西林。 3. 合并症的慢性支气管炎急性加重期 ( 痰量增加 和脓性痰，FEVl 50，每年发作 4 次，有基 础疾病、营养不良或长期应用类固醇激素 )，但 GNB 可能增加，易对- 内酰胺类耐药， 推荐抗生素为喹诺酮类、-内酰胺类-内 酰胺酶抑制剂、II 或III代头胞菌素、新大环内 酯类。4. 化脓性慢性支气管炎(大多为支扩): 是指持续脓 痰和经常恶化，除上述病原体外，尚合并有肠杆 菌科细菌和绿脓杆菌，治疗应选择环丙沙星或其 他静脉用抗假单胞菌抗生素。 慢性支气管炎急性加重期： 与急性气管支气管炎不同，慢性支气管炎急性加重 应用抗生素有比较明确的指征。 但急性加重不完全是感染引起，气象和环境因素包 括微小气候严重污染、暴露高过敏原和酗酒等均 导致急性加重。 研究表明，凡气急加重、痰量增加和脓性痰 3 项均 具备组抗生素治疗肯定有益，成功率63。 三、CAP 经验性治疗新建议 为了规范 CAP 的经验性抗菌治疗，减少用药混 乱和耐药性发生，合理利用卫生资源，不少国家 都制订了 CAP 抗菌治疗的指南。 美国胸科协会（ATS）在1993年制定的社区获得 性肺炎的指南中，推荐一种大环内酯类抗生素联 合应用一种其有抗绿脓杆菌活性的三代头孢菌素 ，或广谱抗生素如泰能和环丙沙星，来治疗上述 各种致病原所引起的重症社区获得性肺炎 ( CAP ) 。 流感杆菌肺炎治疗时，由于红霉素对流感杆菌作 用较弱，在应用红霉素时可加用二代或三代头孢 菌素。具体方案摘要如下，以供参考：1. 60 岁以下门诊 CAP 患者: 致病原为：肺炎球菌、肺炎支原体、 肺炎衣原体、流感杆菌、军团病菌或 金葡菌等:如无合并症: 可单独应用大环内酯类 抗生素药物治疗，如选用阿奇霉素或 克拉霉素口服。2. 60 岁以上的门诊 CAP患者; 致病原为：肺炎球菌、流感杆菌、需氧革兰氏阴性菌、军团病菌、摩拉克菌 属或金葡菌等，如伴有合并症，可应用加上一种第二代 先锋霉素或 内酰胺/ 内酰胺酶抑制剂加上一种大环内酯类抗生素。3. 住院 CAP 患者，致病原为：肺炎球菌、流感杆菌、需 氧革兰氏阴性菌、军团病菌、摩拉克 菌属、金葡菌或多种致病原感染时，可选用一种第二或第三代头孢菌素， 或内酰胺/内酰胺酶抑制剂加 上一种大环内酯类抗生素。4. 住院重症 CAP 患者，致病原为：肺炎球菌、嗜血流感杆菌、需氧革兰氏阴性菌、军团病菌、肺炎 支原体、金葡菌等，可选用一种具有抗绿脓杆菌活性的第三代头孢菌素，或其他抗绿脓杆菌药物 ，如泰能或环丙沙星，加上一种大环 内酯类抗生素。据近来新变化，细菌耐药特别是：青 霉素耐药肺炎链球菌 (PRSP) 的增加肺炎预后危险因素评估和住院指征掌握更趋完善和合理；及新抗菌药物( 如静脉用阿奇霉素、新 喹诺酮类 )的发展。 1999 年提出了新的建议，其要点是将原来 4 组分类依据作了更改， 相应的经验性抗菌治疗亦予以修改： I 组： 门诊患者无心肺基础疾病和 不吸烟。 预计不存在 PRSP 危险因素。 抗菌药物推荐大环内酯类和多西环素( 同原来 I 组)。 II 组： 门诊患者有心肺基础疾病或吸 烟。 无PRSP危险因素者：抗菌治疗与 I 组相同 ； 有PRSP 危险因素者：推荐 新喹诺酮类、 阿莫西林联合多西环素。 某些病人(居住在护理之家) 可应用静滴 III 代头胞菌素 ( 头孢噻肟或头孢曲松) 联合大 环内酯类。 PRSP 发生的危险因素包括：近3个月内抗 生素治疗史、 65岁、护理之家病人、免疫 抑制剂治疗和嗜酒史。 III 组 住院轻中度病例。 分为 PRSP 非危险和危险两类。 非 PRSP 危险组选择内酰胺类联合大环 内酯类(或多西环素)，或新喹诺酮类单用 。 PRSP 危险组应用头孢噻肟或头孢曲松联合 大环内酯类，或新喹诺酮类单用。 高水平 PRSP ( MIC 4ugm1)选择万古 霉素或亚胺培南等，但少见。 IV 组： 入住 ICU 者。分两种: 无绿脓杆菌危险者用头孢噻肟或头孢曲松 ，亦可应用-内酰胺酶抑制剂(如哌拉西林 他唑巴坦)，联合红霉素；或新喹诺酮类 单用。 有绿脓杆菌感染危险者(结构性肺病、HIV 感染或其他原因免疫抑制者)则应使用大环 内酯类联合两种抗假单胞菌药物，或环丙 沙星联合一种抗假单胞茵药物。 总之，经验性治疗方案应覆盖肺炎链球菌 、军团杆菌和绿脓杆菌，如怀疑高水平 PRSP 则当使用万古霉素。四、呼吸机相关肺炎经验性治疗 呼吸机相关性肺炎(VAP)诊断困难。晚期ARDS 的改变、肺不张、肺栓塞、药物性肺病、充血性 心衰和肺出血都有类似肺炎的表现。侵入性诊断技术的价值存在争议。如应用防污染 标本毛刷 (PSB) 采样细菌培养阳性率不足50。但微创诊断技术，如支气管镜或非支气管或非支 气管镜的远端标本( mBAL，PBAL 和 PSB )采样 仍为有价值的技术。 从临床观点来看，合理的早期应用抗生素将显 著改善预后， 重症或晚发性 VAP 的经验性抗菌治疗中存在两 个重要问题： * 一是最初经验性抗生素覆盖面不足； * 二是经验性抗生素治疗不足。 治疗不足主要是未能覆盖绿脓杆菌、不动杆菌和 MRSA 等多重耐药菌。 在重症院内肺炎或晚发性VAP 经验性治疗需要 覆盖G 和 G+ 主要致病菌的广谱联合方案。如 抗假单胞菌内酰胺类，联合氨基糖甙或喹诺 酮类，实现所谓 “猛击” (hitting hard)治疗原则。 一旦病原学诊断明确，即改用针对性的窄谱或 相对窄谱的抗生素。六、 经验性治疗前的病原学判断病原学检查需一定时间，常规细菌培养 和药敏至少 23 日；也可能得不到 病原体的结果。临床上，3060的 CAP 常不能作出 病原学的诊断。但患者需立即治疗。故等待病原学时，收集临床资料：起病原因、症状、体征、胸片、周围 血象、痰液性状以及感染来源、有无 基础疾病、流行病学史、抗生素使用 史等， 结合本地区、本医院肺部感染常见病 原体及其耐药状况， 分析本次感染的可能病原体和药物敏 感特点，选择可能敏感的抗菌药物进 行抗感染治疗，即所谓经验性治疗。 经验性治疗前作痰涂片检查，革兰染色可大致确定感染的病原菌是G + 还是 G -，及细菌数量。 对留取标本前已应用抗生素、培养阴性可能性较大的病例，痰涂片在很 多情况仍可检出病原菌，对选择抗菌 药物有指导价值。如涂片见到典型形态的短链状 G + 球 菌和短小而形态多变的 G 杆菌对肺 炎链球菌和流感杆菌有诊断参考价值 ，即使培养为阴性。但痰涂片革兰染色价值有争论。缺乏经验者易出现判断错误，痰涂片 革兰染色并不能增加的诊断信息。以下将从四个方面分析肺 部感染的病原体，即： 临床资料、 影像学资料、 肺部感染性质 和可能诱因。(一) 临床资料基础疾病及治疗：慢性疾病、糖尿病 、呼衰、肾衰、胸腹手术，气管插管 、机械通气、免疫抑制剂或抗生素等 。明确免疫功能、长期卧床、营养不良 、有无慢性消耗性疾病等。 注意痰液形状： 细菌性肺炎的痰液常呈黄色粘稠，量增加 。 克雷白杆菌肺炎的痰液为砖红色，血样或 呈果冻状，类似草莓果酱，甚粘稠。 链球菌肺炎的痰液可为铁锈状， 绿脓杆菌肺炎的痰液为绿色。 厌氧杆菌感染的痰液有恶臭味。 肺阿米巴感染的痰液呈棕褐色并带腥臭味 。 白色念珠菌感染的痰呈白色，很粘，不亦 咯出，可拉成长丝。(二) 影像学资料1. 肺炎链球菌肺炎：典型肺炎链球菌肺 炎胸相，为大叶性、肺段或亚肺段分 布的均匀性密度增高阴影。近来以肺段性病变分布多于大叶性分 布，一般为单叶性，同时累及两个肺 叶或多侧多发性肺段较为少见。2. 金葡菌肺炎：胸相为多发性肺段性浸 润或大叶性炎症改变。初期为片絮状 阴影，随后密度增高，出现蜂窝状透 亮区或空洞，在炎症阴影周围可出现 一个或多个肺气囊，病灶迅速改变， 出现空洞，也可累及胸膜。 总之，金葡菌肺炎的四大 X 线征象: 为肺浸润、肺脓肿、肺气囊和脓胸。3. 克雷白杆菌肺炎：克雷白杆菌肺