n 白癜风的发病机制和治疗进展n皮肤是人体最大的器官n重量：占人体的n面积：正常成人1.52.0m2n厚度：mm，眼睑最薄，足跖最厚n表皮（epidermis）n真皮(dermis)n皮下组织(subepidermis)n皮肤附属器(skin appendages)n毛囊、皮脂腺、小汗腺、顶泌腺和甲组成n皮肤内其它组织结构：n血管、淋巴管、神经等n表皮（epidermis）n组成：n角质形成细胞（Keratinocyte）：占表皮的80n黑素细胞（melanocyte）：位于基底层，产生黑色素n朗格汉斯细胞（Langerhans cell）：抗原呈递细胞n默克细胞（Merkel cell）：感觉EpidermisDermisSubcutaneousn白癜风是一种常见的皮肤色素脱失性疾病，可局限或泛发，发病率约1%2%，其病因和发病机制未完全阐明。n主要的学说有：n自身免疫n黑素细胞自身破坏n神经化学学说n遗传因素以及某些微量元素如铜、锌等有关。n随着近年来分子生物学和免疫学的发展和实验手段的提高,表明白癜风是一种多基因，多因素影响的自身免疫性 疾病。n黑素细胞是一种腺细胞，能在细胞内合成黑素 ，黑素细胞位于表皮基底层，每个黑素细胞借助其树枝状突起可与大约36个角朊细胞接触， 构成一个表皮黑素单位，黑素细胞能合成酪氨 酸酶，使酪氨酸氧化 多巴氧化黑素体，n黑素细胞的树枝状突分泌入邻近的角朊细胞， 随角朊细胞的分化，黑素体不断向上转运到皮 肤表皮。n黑素细胞主要分布在表皮基层和毛球部。 n酪氨酸酶是黑素合成的关键酶，可能是白癜风 自身免疫的重要抗原 黑素的作用n护肤n决定皮肤的颜色n不都是黑色n1.1黑素细胞自身破坏学说 n皮肤颜色的消失有两种主要的机制n黑素合成或转输障碍，严重的限制了色 素的形成；n表皮黑素细胞部分或全部缺失，正常情 况下黑素合成程序被控制在黑素小体内， 如果黑素小体膜的完整性受到破坏，内容 物将大量漏入胞浆，从而导致细胞损伤。 n在黑素合成过程中，其中间产物，如多巴，多 巴醌，多巴色素，5-6二羟吲哚等的聚集或产生 过多都对黑素细胞有选择性毒性，能损伤黑素 细胞。而其周围的基底细胞没有被损坏，这与 凋亡精细调控的特点相符。n此外，白癜风患者与正常人的黑素细胞相比， 在色素脱失区与正常皮肤黑素细胞相比，多巴 阳性的细胞大而且高度树突状化。在超微结构 上还表现为细胞核皱缩，空泡化，树突消失和 分离。n 1.黑素细胞粗面内质网结构和功能有某种内在 缺陷。78.6%患者的黑素细胞出现粗 面内质网扩 张或环状粗面内质网，以及黑素体内膜间隔形 成。 2.患者的黑素细胞可能缺乏某种生长因子。取 未经治疗患者的正常皮肤处黑素细胞进行培养 ，发现其在增殖前有811天的停滞期，且不易 在传代培养中成活，3.黑素细胞功能亢进，促使其耗损而早期衰退 。 n n4.黑素细胞中毒学说n正常皮肤颜色深的部位最常丢失色素；n白癜风在肤色深的民族中患病率更高；n白癜风在夏季和春季发病者较秋冬为多 ，进行期损害多见于春夏两季；n14.5%白癜风在严重晒伤或明显晒黑之 后发生。 n硫氧还原蛋白还原酶nTR能降低细胞表面的自由基,自由基过多 可损伤细胞，包括角朊细胞和黑素细胞；n钙离子抑制硫氧还原蛋白还原酶，细胞外 钙离子水平增高，超氧化物自由基增加， 硫氧还蛋白的氧化还原失衡，n多巴胺多巴胺羟化酶转化成去甲肾上腺素和肾上腺素 。多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素都属于酚 类产物，酚类物质的积聚和产生过多对黑素小 体有选择性细胞毒作用，能损伤黑素细胞；n去甲肾上腺素和肾上腺素等神经化学因子在体 外能使两栖类和鱼类的黑素细胞变白；而损伤 的黑素细胞释放细胞抗原又能诱发免疫反应n1.2 自身免疫学说 ：n（1）白癜风患者发生其他自身免疫病如甲亢甲 状腺炎、糖尿病等较一般人明显增高。n（2）其他自身免疫病患者发生白癜风的可能性 较一般人高。n（3）患者血清中可检测到几种自身抗体，如抗 甲状腺抗体，胃壁细胞抗体及抗核抗体等，n患者血清2-M水平显著升高并与免疫球蛋白浓度 的变化相一致。推测白癜风患者体内的免疫反应可能促使2-M的合成分泌增多，从而引起神经 原合成释放过多的多巴胺，能损伤黑素细胞； n（4）患者血清中可检测到黑素细胞抗体n抗黑素细胞抗体是针对多种黑素细胞成分的， 其中有些针对的是黑素细胞膜抗原的抗体，这 些抗体可能是导致黑素细胞破坏的始发因素。 其阳性率达66.7%。n活动期患者血清抗体明显高于静止期患者。提 示抗黑素细胞抗体的存在可能促进白癜风的发 病和活动n（5）恶性黑素瘤患者白癜风的发生率明显高于 正常人。n（6）白癜风患者存在细胞免疫和体液免疫异常 ，如T细胞亚群的变化，可溶性白细胞介素2 受体以及一些细胞细胞因子的变化。 n机体并不是通过细胞毒性抗体伤害黑素细胞， 而是通过细胞因子IL-1，IFN-或TNF诱导凋 亡来实现的。P53基因也可能参与了白癜风的凋 亡的过程。一些致癌物质如紫外线可以导致P53 表达增高n在接受强的紫外线照射的情况下，白癜风的皮 损处很少发生非黑素细胞性肿瘤，因此，推论 这些个体在遗传学上通过P53机制，对日光诱导 的皮肤癌易感性很低，但黑素细胞易发生凋亡 ，导致白癜风的发生n1.3神经化学因子学说 n特定的环境和化学物质对黑素细胞有选择 性毒害作用，患者血清中抗酪氨酸酶IgG ，IgM的抗体滴度明显高于正常对照组， 提示白癜风患者血清酪氨酸酶与该病活动 性和严重程度相关并影响黑素的合成。n接触苯酚和儿茶酚胺产物的人员发生色素脱失 者较正常人群明显增高。苯酚和儿茶酚胺分子 结构与酪氨酸非常相似，酪胺酸是酪氨酸酶的 底物，是启动黑素生物合成的重要底物。n这些物质极其代谢产物与酪氨酸竞争结合酪氨 酸酶。进而干扰酪氨酸酶羟基化的过程，n精神创伤，过度紧张，情绪低落均可导致儿茶 酚胺水平的升高，n5-羟色氨的代谢产物为褪黑素。褪黑素受 体活动过度可增加茶碱酶的活性。这些酶 抑制黑素生化，导致黑素代谢的毒性中间 产物在黑素细胞内蓄积，使黑素细胞发生 死亡，最终导致白癜风。 n1.4 细胞黏附是近年来研究较多的细胞膜表面的 大分子跨膜糖蛋白，它们通过介导细胞细胞 间，细胞细胞膜外基质的互相粘连发挥作用 。n研究表明，白癜风的皮损处黑素细胞对Ca2+的 吸收和流动速度明显降低，钙依赖性细胞黏 附功能的缺陷，n ICME-1 是介导细胞间炎症反应的重要黏附分子 ，属免疫球蛋白超家族，是免疫反应的一种早期可靠的指标，可溶性ICME-1在白癜风患者中 的表达比健康对照组显著且活动期白癜风 ICME-1在表皮中表达更明显。n白癜风患者外周血单核细胞的糖皮质激素受体表达水平 明显低于正常人（P0.01）。由于糖皮质激素受体表达 水平降低内分泌反馈控制回路 “低抑炎状态”机体产 生的生理量糖皮质激素的效应，炎症反应和免疫反 应失衡，使调控抑炎基因转录的能力，即对各种细胞 因子等化学物质合成的抑制作用减弱导致免疫功能紊 乱最终促进了白斑的发生、发展。n白癜风患者的糖皮质激素受体表达水平与病程之间具有 显著的负相关性，即病程越长，糖皮质激素受体水平越 低。由于表达低下的糖皮质激素受体水平影响糖皮质激 素的疗效，炎症反应不能迅速而有效地控制，从而导致 病情迁延不愈。n白癜风皮损处黑素细胞周围基质中，细胞 粘合素表达明显增高，显著抑制黑素细胞 与纤维粘连蛋白的粘附。n在黑素细胞培养液中，加入H2O2可以导致 黑素细胞树突缺失和黏附功能下降，氧自 由基或儿茶酚胺类诱导的树突缺失加速了 黏附功能的丧失，由于树突缺失影响了黑 素小体的转运，进一步加速了皮肤色素脱 失，导致白癜风的发生n1.5黑素细胞生长因子缺乏学说 n角朊细胞能分泌多种细胞因子,如碱性成纤 维细胞生长因子（BF-GF），内皮素1（ ET1），神经生长因子及前列腺素E-2等 。这些因子对黑素细胞生长起重要作用。 体外实验已经证明 角朊细胞与黑素细胞混 合培养能促进黑素细胞明显生长。n 遗传因素 n 白癜风的发病有一定的家族倾向性，34 组基因可能在白癜风的发病中起作用，任 何参与调节凋亡的基因受累都可能导致色 素脱失，白癜风患者亲属（近生物学关系 ）患该病危险较对照组高4.5倍。n1.7精神神经因素 n白癜风患者的皮损在紧张状态下产生或扩大。n精神紧张可导致儿茶酚胺增高，n精神紧张促肾上腺皮质激素（ACTH）， 皮质激素分泌，动员糖和游离脂肪酸刺激 胰岛素分泌。n胰岛素间接刺激大脑的L-色氨酸增加，导致大脑 5-羟色胺合成增加。n褪黑素是5-羟色胺代谢产物，褪黑素受体n一些酶的活性，导致黑素代谢的毒性。n许多病人的皮损沿着神经分布，如一侧肢体、颜面、皮损单侧分布而不超过正中线。 外伤常可诱发白癜风 n白癜风病人常伴发植物神经功能紊乱和白斑部 皮肤出汗异常。 n组织化学检查白斑皮肤胆碱酯酶活性明显降低 。n神经组织学研究证明：白斑皮肤神经末稍有退 行性变化。 n脱色区的免疫组化研究发现皮损区及边缘有神经肽存在。 n1.8 微量元素是参与机体新陈代谢中间环节的活 性物质，主要参与酶系统的催化功能，如铜、 锌、硒、碘等，它们直接参与黑色素细胞的合 成，还有保护黑色素细胞免受重金属毒物损伤 的作用。n研究证明，微量元素的缺乏 和比例失调通过降低酪氨酸合成酶及减弱了自 由基都可导致黑色素细胞合成障碍。n 诊断n白癜风的诊断主要依据有：皮损的特征、病变 部位、病程及组织病理或免疫组化。n基本诊断要点 ：n 1.人体各处皮肤、口腔及外生殖器黏膜等部位 均出现大小不等、单个或多发的不规则白色斑 块，可以表现为浅白色、乳白色、云白色和瓷 白色。2.白斑和正常皮肤分界清楚，有的可以在白斑 周围出现一种颜色界于正常皮肤和白斑之间的 扩散晕环。白斑内毛发可呈白色，一般来说白 斑表面光滑，无鳞屑或结痂，感觉和分泌功能 都正常。n.白斑对日光或紫外线较敏感，日晒后 可以发红、灼痛、水疱、瘙痒，严重者白 斑会发展分型分期n寻常型：限于某一部位n散发型：散在多发，对称，白斑面积 50%n泛发型：累积超过体表50%n肢端型：分布于肢端n进展期n稳定期病理n多巴和银硝酸盐负染以及MC单克隆、多克隆抗 体研究可见白癜风损害内无MC。来源于脱色斑 片边缘的培养MC退变并可见细胞质空泡形成， 黑素体积聚，自噬空泡，脂肪变性及固缩。而 且这些MC倾向于生长缓慢，在成熟前即死亡。 白癜风患者脱色斑周围受累细胞及正常有色素 细胞MC粗面内质网扩张。有色素和无色素区交 界处真皮及血管周有炎症性改变。电子显微镜 观察脱色斑周围皮肤标本发现，基底层空泡形 成，细胞内颗粒性物资积聚。 n有色素皮肤邻近脱色区受累KC见细胞内水肿， 细胞质空泡形成，细胞器扩张。应用金渗滤技 术研究显示白癜风皮损内LC分布正常。白癜风 皮损与邻近正常皮肤相比，应用腺苷三磷酸酶 和多巴染色，氧化锇反应和电镜观察显示LC在 白癜风皮损较同一个体有色素皮肤和对照组更 密。 损害周MC表达MHC II类抗原并且细胞间粘 连分子-1大大高于正常皮肤对照组。n白癜风的组织改变与黑色素细胞受破坏符合。 在较早的炎症期可观察到所谓白癜风隆起性边 缘处的表皮水肿及海绵形成，真皮内见淋巴细 胞和组织细胞浸润。n白癜风损害主要变化是黑色素减少乃至消失。 经紫外线照射的皮肤可见反应性角质增生，初 期真皮表层还见有噬色素细胞。病变边缘色素 沉着处的表皮黑色素细胞内黑色素体增多。电 镜观察皮损部末梢神经有变性改变。鉴别诊断：n（一）、贫血痣：为一限局性色素减退斑，一 般单侧分布或局限,出生后或不久发生，很少继 续扩大，用力磨擦或加热后，局部不发红，而 周围正常皮肤变红，用玻片压诊后，皮损边缘 更模糊不清。n（二）斑驳病：为常染色体显性遗传病与 白癜风相关在于：有明确家族史，皮损