抗心律失常药物治疗的新方法基因与细胞治疗基因与细胞治疗由于现有的治疗心律失常的局限性， 近年出现了以基因工程和细胞工程为基础 的心律失常治疗新方案。 基因治疗通过对靶细胞内某基因的修复和(或) 替换来增强、补充、矫正或抑制该基因异 常表达, 使其表达产物即相应蛋白质的数 量增加或减少, 蛋白质功能增强或减低, 从 而影响疾病过程, 最终达到治疗目的。快速性心律失常的基因治疗 治疗室性心动过速的研究集中于缩短复极 时间，以防止因QT间期明显延长而导致的尖端 扭转型(TdP)室性心动过速等致死性心律失常的 发生。 hERG(human ether-a-go-go-related gene) 基因编码延迟整合钾通道的快速成分IKr, hERG突变可使IKr通道外向钾电流减少, QT间期延长,易于诱发室性心律失常。 在培养的兔心肌细胞(兔心肌细胞在体外培 养几天后通常出现APD延长, EAD发生率明显增 高) 中转入hERG基因, 使APD明显缩短, 相对不 应期明显增加, EAD发生率下降四倍多,且能抑制 电交替。 所以hERG基因可用于治疗与QT间期延长和 复极离散度增加相关的室性心动过速。APDEAD发生率缓慢性心律失常的基因治疗1. 增强起搏细胞的变时功能2. 生物性的起搏细胞增强起搏细胞的变时功 能 编码2肾上腺素能受体的质粒注入约克猪的右房的起搏部位, 上调肾上腺素能受体的表达。电生理的检测显示, 心房组织的局部过表达肾上腺素能受体可以明显增强起搏组织的变时效应，使现存的或病变的起搏细胞的功能得到改善和加强。心速 108127163 50%生物性的起搏细胞 起搏离子流If是一种超极化 激活的内向离子流, 它介导窦房 结的四期自动除极。 超极化激活的环核苷酸门控 的( Hyperpolarization activated cyclicnucleotide gated, HCN ) 通道是心脏起搏离子流If 产生的 基础。 HCN基因家族的四个成员目 前发现在心脏中存在的有3 个： HCN1、HCN2 和HCN4。ECG leads I, II, and RA, and LA (overlying injection site) electrograms during normal sinus rhythm in an anesthetized dog previously injected with HCN2+GFP （green fluorescent protein） into LA (initial 2 beats). 将含有HCN2 基 因的腺病毒注射入犬 的左房（LA） 。4天后进行的电 生理标测发现, 当刺 激迷走神经诱发出窦 房结停搏后, 左房的 注射部位出现了自发 性的左房节律。而只 注射了GFP的对照犬 则无任何的自发节律 。Qu J et al. Circulation 2003;107:1106-1109Pacemaker function in in vitro model mHCN2转染的 hMSCs影响耦合的 心脏细胞的兴奋性。 综上，过表达HCN2 基因可以增大起搏电 流, 使移植的心肌细 胞具有起搏能力。Potapova I et al. Circulation Research 2004;94:952-959 细胞治疗置入体外诱导出的治疗细胞或者将干 细胞作为载体, 进行基因改造。可从以下几个层面进行心律失常的治疗 ： 替代心脏起搏、传导系统病变或缺失的细 胞； 移植基因工程化改造的细胞, 表达某种离子 通道, 和受体组织细胞耦联, 改变受体组织 的电生理特性； 移植细胞通过局部分泌一些重组蛋白改变 心脏的电生理环境。 干细胞是一种具有多分化潜能和自我 复制功能的早期未分化细胞，在特定的条 件下可能分化为不同的功能细胞，形成多 种组织和器官。 目前主要进行的是体外干细胞培养移植 研究，包括胚胎干细胞（embryonic stem cell ，ESC）、骨髓间充质干细胞（ Mesenchymal Stem Cells, MSCs）等。 胚胎干细胞（ESC ）在体外并不仅仅分化 为单个心肌细胞, 而是 可以形成功能性的心脏 合胞体( syncytium ), 具 有稳定的起搏和传导能 力, 并且对AD和ACh的 刺激有反应。 但由于来源有限, 移植后可能存在免疫排 斥反应, 且涉及到伦理 学问题, 故有一定局限 性。. 早期心肌细胞 小而圆的细胞 更大和更细长的细胞 几乎所有的心肌细胞，单核。Morphometric changes in the cells length, width, area, and length-to-width ratio during in vitro cardiomyocyte maturation. *P 0.05 compared with baseline measurements. 骨髓间充质干细胞（MSCs）在体内植入 心肌后能向心肌细胞方向分化，表达心肌细胞 多种蛋白：肌球蛋白重链(MHC)、间隙连接蛋 白Cx43 (Connexin43)、心肌锌指转录因子 (GATA-4)等。故MSCs能作为治疗心脏疾病的 一种移植细胞, 替代部分受损心肌细胞。 由于MSCs能通过骨髓穿刺反复收集、体外 大量扩增, 取材方便, 扩增后自体回输, 不必应用 免疫抑制剂, 成为近年来最具吸引力的心肌再生 种子细胞。 在心肌梗死(myocardial infarction, MI)治疗中有研 究发现MSCs移植后能改善MI后心律失常的发生。这需 要由MSCs分化的细胞具有自律性、兴奋性和传导性。 MSCs在5aza诱导下能分化为具有自主搏动功能 的心肌样细胞，且有关心肌细胞收缩的基因表达升高。 诱导分化后MSCs有一定兴奋性, 并与正常心肌细胞 类似。 诱导后MSCs向心肌细胞方向分化时发现CX43的表 达增高，说明MSCs分化细胞有形成缝隙连接的能力， 并具有一定传导功能。故MSCs能够作为治疗功能不全性心律失常的替代细 胞。MSCs经5aza诱导Upper panel shows immunofluorescence images of hMSCs stained with DiI (red).Pijnappels D A et al. Cardiovasc Res 2006;72:282-291CX43 表达目前心律失常的基因和细胞治疗刚刚 起步, 许多研究仅仅是概念性的, 距离临床 应用为时尚早, 然而具有诱人的应用前景, 值得广泛深入的研究探讨。深入研究心律 失常的分子和细胞机制, 将为以后的治疗 提供最佳的治疗靶目标。