鼻咽癌靶向药物治疗及相 关基础研究进展安徽省立医院/安徽省肿瘤医院钱立庭转化性研究2007年ASCO年会的主题n将研究成果转化为临床实践(translating research into practice) 1、基础研究转化为临床应用- 如，靶向药物治疗2、大规模临床研究结果转化为临床实践指南nNCCN指南就是将临床研究结果转化为临床实践的成功范例鼻咽癌EGFR、VEGF、COX-2、C- KIT等表达及其意义结论 1、鼻咽癌中存在 Ki67，VEGF， EGFR高表达； 2、 Ki67，VEGF ，EGFR的表达与临床分期，有无淋 巴结转移有关，而 与病理分化程度无 相关性。结论鼻咽癌组织中 VEGF蛋白表达与TNM分期，有无复发和淋巴结转移具有明显正相关性，其高表达提示预后不良。结果pEGFR高表达者的5 年无转移生存率明 显低于低表达者， 分别为72.2%和 91.0%，p=0.012。结论 pEGFR高表达可能与 鼻咽癌无转移生存 有关。结果 1、鼻咽癌组织VEGF和MMP-9的阳性表达率分别为：72.5%和76.5%； 2、 VEGF和MMP-9的表达与鼻咽癌N分期，颈淋巴结转移和临床分期密切相关（p0.05）；3、VEGF和MMP-9的表达呈正相关，两者均与发生远处转移的时间呈负相关（p0.01）。结论 VEGF和MMP-9可作为预测鼻咽癌发生远处转移的生物学指标。血管内皮生长因子C,D在NPC的表达及意义结论n鼻咽癌中VEGF-C高阳性表达与T分期及区域淋巴结转移密切相关。nVEGF-D阳性表达与区域淋巴结转移无关, 但VEGF-C表达正相关nVEGF-D阳性表达与5年生存率密切相关赵国光，向晓娟，何友兼，癌症2007，26（1）:90-95Survivin与预后1、对全组，高表达预后差2、I，II期，高低表达无差异3、III，IV期，高表达预后差I，II期III，IV期全组I，II期III，IV期全组VEGF与预后结论Survivin 和 VEGF过表达是鼻咽癌患者独立的预后因素。这些结果提示：对鼻咽癌患者而言， Survivin 和 VEGF过表达是判断其预后的有价值的标志物。结 论1、鼻咽癌的期别与COX-2，VEGF、EGFR明显 相关。2、癌细胞COX-2，VEGF、EGFR的表达互相关联。3、 COX-2，VEGF、EGFR的表达可能具有判断预后的价值，但需进一步研究。n已经有不少研究证明EGFR和COX-2在成人鼻咽癌中 的表达及其与预后的关系n迄今， EGFR和COX-2在青少年鼻咽癌的表达及与 预后的关系研究极少n本组研究30例年龄低于20岁NPC患者的EGFR和COX- 2表达及其与临床病理因素和治疗结果的关系结果与结论n全组5年总生存率和无瘤生存率均为76.4%nEGFR和COX-2的表达率分别为65%和70%两者无相关性nEGFR和COX-2的表达率与T分期，病理亚型，OS, DFS等均无相关性n只有VI期与其他期别相比5年OS,DFS差别有显著性，前者为55.6%，后者均为85.2% p = 0.05鼻咽癌靶向药物治疗西妥昔单抗、艾比特恩(Cetuximab, Erbitux, IMC-C225)作用靶点：EGFR基本原理：是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。它与EGFR有很强的亲和力，阻断EGF诱导的EGFR相关的激酶的磷酸化和活化；促进EGFR的内吞溶解，减少细胞表面密度，减弱细胞生长信号的传递而抑制肿瘤，它通过调节细胞周期，抑制血管生成的转移，促进凋亡等作用。企业与上市时间：Imclone systems 2003-12(WZ), 2004.2 (US) (联合CPT-11二线治疗mCRC) (肿瘤研究与临床 2006;18(2):73-75)调强放疗联合西妥昔单抗及顺铂治疗晚期鼻咽癌8例NPC患者，7例为复发，1例为初治。均为III,IV期。方法：IMRT，同期顺铂化疗.西妥昔单抗400mg/m2,放疗前1周。250mg/m2/周，放疗期间维持。结果：8例均完成放疗，完成西妥昔单抗48疗程，平均6疗程。8例均出现痤疮样皮疹，主要急性反应为粘膜炎和骨髓抑制。8例均达到完全缓解。结论：IMRT联合西妥昔单抗及顺铂治疗晚期鼻咽癌主要不良反应为口咽粘膜炎和较重的疼痛，2例不能耐受。近期疗效令人满意，远期疗效尚待观察。王芳，王汉渝，胡伟汉，中国肿瘤生物治疗杂志2008，15（5）：489西妥昔单抗联合放化疗治疗进展期鼻咽癌的临床研究林少俊，宗井凤林少俊，宗井凤林少俊，宗井凤n2例放疗后多脏器转移，病情进展停药。n2例初治患者因西妥昔单抗引起的III级舌粘膜反应 而停药。2例因III级皮疹延迟用药1周，其余6例顺利 完成治疗。n完全缓解7例（58.3%），部分缓解3例（25%）， 稳定2例（16.7%）中位随访14个月，2例死亡，10例 存活且肿瘤无进展。n结论：西妥昔单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌安 全有效，但少部分患者出现较重的舌粘膜反应，影 响治疗顺利进行。结果Cetuximab 联合卡铂治疗复发或转移性鼻咽癌的多中心II期临床研究n入组病例：EGFR阳性、进展期复发或转移的NPC，先前使用过铂类为基础的化疗并已耐药。n方法： Cetuximab 首次剂量400mg/m2/周，以后250mg/m2/周，卡铂：1次/3周，最多8周。60例入组，59例可以评价疗效。J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7757-8 Chan AT, Hsu MM 结果n近期疗效：PR: 7例（11.7%） SD: 29例（48.3%）PD：23例（38.3%）总有效率：11.7%，总临床获益率：60%n远期疗效：中位进展时间81天，最长173天，中位总生存时间233天Chan AT, Hsu MM J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7757-8 毒性反应与结论n毒性反应：34级毒性反应发生率51.7%，但其中19例（31.7%）的毒性反应和Cetuximab有关。n结论:Cetuximab联合卡铂对于先前以铂类方案为基础的化疗失败的复发和转移性NPC是有效和安全的。Chan AT, Hsu MM J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7757-8 BONNER研究局部疾病控制时间月爱必妥放疗(n=211)局部疾病控制率 (%)100806040200010203040506070放疗 (n=213)14.924.4风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89) Log rank p=0.005 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578BONNER研究局部控制63% 50% 47%a24.4爱必妥+RT (n=211)0.0155% 41% 34%局部控制率1 年2 年3 年0.00514.9中位局部控制时间(月)P 值RT (n=213)a与单独放疗相比，p0.01Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578BONNER研究总生存期爱必妥+放疗(n=211)总生存率 (%)100806040200 010203040506070 月放疗(n=211)29.349.0风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97) Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578n中国医学科学院肿瘤医院联合国内数所医 院开展了对晚期鼻咽癌放射治疗联合人源抗 表皮生长因子受体的单克隆抗体h-R3(泰欣生 ）治疗与单纯放疗的多中心II期研究.n137患者随机分为单放组(67例)和联合治疗组 (70例)，两组患者均接受单纯根治性放射治疗 ，总剂量7076Gy，联合治疗组同时给予h- R3治疗，剂量为100mg次，静脉滴注，每周 给药1次。 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.结 果n联合治疗组治疗结束、治疗后第5周和第17周时的 肿瘤完全缓解（CR）率，在全分析集（ITT集）分 别为6563、8750和9063，在符合方案集 （PP集）分别为6721、9016和9344，均显著高于单放组。n联合治疗组治疗后第17周时，在ITT集和PP集的有 效率均为10000，均显著高于单放组（9091 和9231）。 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.n治疗前后两组间Karnofsky评分差异无统计学意义 ，联合治疗组患者体重恢复情况明显好于单放组。n与h-R3相关的主要不良反应是发热（428）、 血压下降（286）、恶心（143）、头晕（2 86）、皮疹（143）。nh-R3对血常规和生化指标无显著影响，并且未增 加放疗的副作用。n结论: h-R3联合放疗可显著提高晚期鼻咽鳞癌患者 的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期鼻咽癌有 很高的临床应用价值。 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.吉非替尼、伊瑞沙(Gefitinib, Iressa, ZD1839)作用靶点：EGFR基本原理：EGFR-TK是调节细胞内信号通道并与癌细胞 的增殖和存活有关的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP结合部位与 ATP竞争，通过抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而发挥抗肿瘤作用，实验证明它能抑制肿瘤细胞增殖，增加凋亡，减少血管 生成和癌细胞浸润与转移。不良反应：皮炎，腹泻，口腔炎，间质性肺炎企业与上市时间：AstraZeneca pharmaco Ltd, 2002.7(癌症进展 2004;2(6):458-461；2006;4(6):540-544)埃洛替尼(Erlotinib, Tarceva, OSI-774)作用靶点：EGFR基本原理：是一种EGFR-TKI，它能与ATP竞争结合表皮 生长因子受体(HERI/EGFR)酪氨酸激酶的细胞内催化区，抑制 磷酸化，阻断并抑制系统传送核内信息，从而达到阻止肿瘤发 生。 效果与不良反应：对非小细胞肺癌 RR 1020%,CBR 50% 上治疗组(n= 488)：安慰剂(n=243)，mOS= 6.7月:4.7月；1ySR= 31.2%: 21.5%；mPFS=9.9周:7.9周。表明erlotinib能延长生存期 ，改善QOL，皮疹，腹泄。企业与上市时间：Roche3(5):477-480)ZD1839鼻咽癌CNE2细胞系作用研究ZD1893浓浓度(mmol/L)0 1.95 3.9 7.8 15.6 31.25 62.5 G0/G1 46.8 48.8 51.3 54.0 61.5 71.2 （%） 1.7 1.6 1.3 1.3 2.2 1.4 S期 37.5 35.8 31.8 34.3 27.2 27.6 (%) 1.3 1.6 2.1 2.7 2.9 2.4G2/M 15.7 15.3 16.9 11.7 11.3 11.1 (%) 0.4 0.1 0.9 1.4 0.