耐多药结核病治疗研究进展淮南矿业集团职防院许鸣耐多药结核病（MDR-TB)的定义 耐多药结核病乃是指结核病人其痰或 其他标本分离出的结核杆菌至少耐 INH.RFP、两种主要抗结核菌药物或HR两 种以上的药物。 耐多药结核病治疗必须具备:治疗条件和实验室检查条件耐多药结核病治疗手段 1、化学治疗：是控制耐多药结核的主要手段 2、辅助治疗：免疫治疗、中医治疗介入治疗 外科治疗选择用药时需关注的几大要素 1、既往用药史； 2、药敏试验； 3、交叉耐药性。 获得性MDR-TB 原发MDR-TB耐药类型初始MDR-TB 选药价值原发耐药：指从未使用过抗结核药物的患者产生的耐药；初始耐药：指临床上不能肯定是否用过抗 结核药物的患者产生的耐药； 获得性耐药：是指曾使用过抗结核药物患者产生的耐药 交叉耐药 范例 单向ETH(PTH) TB CPMAKSM 双向 OFLX LVFX CPFX SPFX INH-异烟腙 范例ETH-PTN AK-KM RFP-RFD-RPT-RFB 耐药稳定性： 分三类：强、中、差 稳定性强类： SM、TB1、CS、ETH、PTH 稳定性中等类： RFP停药后 药复敏约4.2% MS 6.15.31.52 稳定性差类： INH：停药 复敏率88.5% WS 36周 PAS：使用120d形成DR停用及时后复敏率 为83.3% 药物间的交互作用 PAS可影响RFP吸收，二者合用时应相隔 68h RBU与艾滋病病毒蛋白酶抑制剂合用时降 低艾滋病蛋白酶抑制剂的浓度，TB与艾滋 病不能同时治疗，一般先抗结核后抗病毒 。 个体对药物的耐受性： 患者的年龄、基础病历、营养状况、妊娠 、有无药物过敏史 可选择用药： 一线抗结核药物 S、RFP耐药后不应考虑再用（根据稳定性 选用） E对TB有破壁作用，能有效促进其他浓度 药物进入细菌体内的速度，提升胞内药物 浓度，低浓度耐药还可选用 PZA，短程 传统的二线抗痨药 PAS与丙硫异烟胺（PTH）合用不易产生 耐药性，但要注意精神副作用。 卡那霉素（K）和丁卡（H），卡那副作用 大，优选丁卡。 卷曲霉素，有的用到六个月 归类还不十分明确的常用抗结核药物 对氨基水杨酸异烟肼（力排肺疾） 耐多药结核病效果好 利福喷丁：体外试管内抗结核活性是RFP的2-10 倍，蛋白结合率可达98%-99%，因此组织中停留 时间长，消除半衰期时间也较利福平延长4-5倍 ，是长效抗结核药物。我国用该药替代利福平对 初复治肺结核对比研究，每周1-2次顿服450mg- 600mg，疗程结束时痰菌阴转率、空洞关闭率与 每天服用利福平组相比疗效一致，未见有严重的 药物毒副反应。也有报告利福喷丁用于治疗MDR -TB痰菌阴转率51.1%，发现FRDP对慢性长期耐 药菌比RFP具有更强的杀灭和抑菌能力，用于耐 RFP的部分病例可能会获得一定的疗效。 Rey-Jurado等，体外评价二组抗结核方案 的疗效。A组HRE，B组OfxRE。选择 株耐或耐的耐药菌株和株敏感 菌株。结果显示，两组组合对耐药菌株均 有一定效果，而含方案效果更佳， 故可用于对异烟肼敏感和耐药的患者。 刘朋冲等评价利福布丁治疗耐多药肺结核的疗效及安全性 。将符合选例标准的患者随机分为组，治 疗组含利福布丁，对照组含利福喷丁，同时联合其他相同 的抗结核药物包括力克疾、左氧氟沙星、乙胺丁醇、丙硫 异烟胺、阿米卡星，疗程个月。结果显示，满疗程时 ，治疗组痰菌阴转率为，高于对照组痰菌阴 转率，但差异无统计学意义。治疗组病灶显 效率为有效率为；对照组病灶 显效率为，有效率为，治疗组 显效率及有效率均高于对照组，但差异无统计学意义。两 组不良反应接近。 耿书军等比较和评价含莫西沙星方案与含左氧氟 沙星方案对老年耐多药肺结核的治疗疗效安全性 。将例老年痰菌阳性的患者 随机分组比较，结果显示，症状改善情况及满 个月时痰菌阴转率莫西沙星组为、高于左 氧氟沙星组，两组对比差异有统计学意义 ，满个月时分别为、 ；疗程末影像吸收有效率莫西沙星组 ，左氧氟沙星组，空洞有效率分别为 、；副作用莫西沙星组，左 氧氟沙星组。说明莫西沙星对老年耐 多药肺结核病的治疗是有效且安全的。 王怀冲等使用氯法齐明联合其他抗结核药物治疗 耐多药肺结核，例耐多药肺结核患者随机分 为试验组和对照组，治疗个月末实验组的涂阳 、阴转率、培阳、阴转率、病灶显吸收率分别为 、均高于对 照组的、，差异 有统计学意义；症状改善情况组无明显差异。 说明联合氯法齐明方案治疗耐多药肺结核可以提 高疗效、缩短疗程，特别是在强化期具有明显的 优势。 美罗培南克拉维酸用于治疗结核的经验 很少，来自意大利的学者采用病例对照的 研究方法比较了含利奈唑胺并加美罗培南 克拉维酸及不加美罗培南克拉维酸治 疗MDRXDR-TB的有效性，发现加美罗 培南克拉维酸组痰涂片阴转率87.5 明显高于对照组56.3；P=0.02;痰 培养阴转率83.8高于对照组62.5 ；P=0.06。 Lee等入选39例痰培养阳性的XDR-TB患者，随机分为入 组后立即加利奈唑胺组每日600mg，延迟2个月加利奈唑 胺组每日600mg，两组患者基础治疗方案不变，结果提 示，入组4个月后，立即加利奈唑胺组79培养阴转，延 迟加利奈唑胺组35痰培养阴转P=0.001。87的 患者在加用利奈唑胺后的6个月内痰培养阴转。82的患 者出现与利奈唑胺可能有关或很可能有关的不良反应，其 中3例因严重不良反应而停用利奈唑胺。接受利奈唑胺每 日300mg的患者不良反应发生率少于用每日600mg的患 者。作者认为，利奈唑胺用于治疗难治性XDR-TB，可提 高痰菌阴转率，但必须严密监测不良反应。 已进入临床的新型抗结核药 利福布丁（RBU），耐利福平结核菌的敏感性可 达31% 对结核菌的体外活性比RFP强2-20倍，剂量 300mg/日治疗RFP敏感的初治肺结核其效果和耐 受性与RFP剂量600mg/日相似，但有研究指出 RBU对菌阳初治病例早期杀菌活性明显不如RFP ，这可能与其血浓度低有关。RBU的突出之处是 对近1/3的耐RFP结核菌表现活性 利福霉素钠（商品名：立复欣注射液） 可用于由结核分枝杆菌引起的各型结核病的治疗 ，也可用于敏感菌引起的其他感染，尤其是耐青 霉素类金葡菌感染，抗菌力强大且具有较强的组 织渗透力，在人体组织中浓度较高，在体液中也 有较高的有效浓度，能迅速进入细胞和空洞中杀 灭细胞内外繁殖期及静止期的结核杆菌，对复治 病人的表现同样优异，能全面治疗各型肺外结核 、骨结核、颈淋巴结核、胃结核、皮肤结核、结 核性腹膜炎胸内注射效果满意。 舒兰新（利福平注射液） 主要应用于肺结核和其他结核，也可以用 于耐药的军团菌肺炎、耐酶青霉素、链球 菌、金葡菌和厌氧菌等引起的重症感染， 广泛分布于全身，在许多器官和体液中均 得到有效浓度包括脑积液 氟喹诺酮类药物 环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、莫西沙 星抗痨作用依次增强。 环丙沙星对茶碱蓄积作用最强。 加替沙星对糖尿病有影响。疗效不够确切的药物 新大环内酯类 罗红霉素异烟肼、利福平协同作用 治疗麻风病的药物 氯苯吩嗪：与结核菌DNA结合抑制转录。 与干扰素合用作为吞噬细胞的激发剂。 用后全身皮肤通红 内酰胺及其与内酰胺酶抑制剂联合 剂 阿莫西林+克拉维酸8ug/ml MIC 0.5 氨苄西林+舒巴坦10ug/ml MIC 0.1 正在研发的新药物 利福拉吉 泰利霉素 二芳基喹啉类药 R207910 硝基咪唑吡喃类 PA-824 恶唑酮类药物 利奈唑胺（司诺） 二胺类药物 SQ109 吡咯类化合物 BM212 莫昔沙星：应用初发结核（4个月疗程化疗） 耐药治疗方案 原则： 1、提供详细的既往用药史，进行药敏试验 2、有条件开展药敏试验 3、必须熟悉病人既往不良反应 4、化疗方案强化期至少含4种有效化疗药物，巩固 期至少2-3种有效化疗药物 5、保证有足够的疗程，全疗程18-24个月，痰阴转 后至少持续同一化疗方案18个月 尽可能为患者采取DOTS-PLUS 化疗方案制订的基本策略 WHO在MDR-TB化疗方案的制订上推荐3种 基本治疗策略 1、标准化治疗：有明确药敏试验基础上调整 的化疗 2、经验性治疗：没有条件做药敏试验可根据 经验调整化疗 3、个体化治疗：在标准或经验性治疗情况下 不能耐受时进行调整化疗 停药指征国际上以痰阴5个月（每月查一次 ）可停药 用药方法 间歇疗法：不采用 目前国内外现行一般采用每日用药， 用丁胺卡那6个月时可考虑间歇用药 顿服与分次服用 序贯疗法与注射用药 提高血浓，增强杀菌效果 用药剂量，要对每种药都有深刻的 了解 氧氟沙星最大剂量800mg/d 左氧氟沙星国外用到1200mg/d 注意血药浓度的监测 爱滋病20%有消化道疾病、腹泻 影响抗痨药物的吸收 注意药物不良反应 几种情况下的抗结核治疗 1、肝功能损害时： （1）、ALT正常2倍以内时可不停药，抗结核继续+保 肝，每2周查肝功能1次 （2）、ALT正常2倍以上时停用肝损药物如RFP、PZA 、PAS等，予以保肝治疗，抗结核可选用INH、氨基甙类 、EMB等 （3）、为减轻肝损，治疗前除常规肝功能检查外，凡有 条件均应进行乙肝标志物检查 2、肾功能损害时，氨基甙类禁用，RFP、PZA慎用 3、妊娠时禁用氨基甙类，头3个月慎用RFP采用综合治疗 化疗+辅助治疗治疗管理 阻断MDR-TBXDR-TB谢谢！