如何制定mCRC整体治疗策略石 敏 南方医院肿瘤内科P-AVS-2017.03-089 Valid Until 2019.03本资料仅代表个人观点，旨在促进学术 信息 的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人 士参考。 整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间 (月)BSC 5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物二线治疗二线治疗三线三线及及 以后以后治疗治疗一线治疗一线治疗化疗化疗药物：药物：5FU/5FU/卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、TAS-102TAS-102靶向靶向药物：贝药物：贝伐珠单抗、阿帕西普、雷莫卢单抗、西妥昔单抗伐珠单抗、阿帕西普、雷莫卢单抗、西妥昔单抗、 帕帕尼单抗、尼单抗、瑞格非尼瑞格非尼免疫治疗药物：免疫治疗药物： NivolumabNivolumab、PembrolizumabPembrolizumabmCRC患者的一线治疗选择2016 ESMO：基于靶向药物的一线治疗方案 生物（靶向）制剂适用于绝大多数患者，除非有禁忌证， A VEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用-双药化疗，FOLFOX/CAPOX/FOLFR-在以减瘤（肿瘤退缩）作为治疗目标的特定适合患者，可 用三药方案 FOLFOXR，该方案也适用于BRAF突变 的身体适合的患者，B- 氟脲嘧啶单药，用于不能耐受积极治疗的患者，B EGFR单抗应该与如下方案联合-FOLFOX/FOLFR，A。-以卡培他滨为基础或静脉推注5-FU为基础的化疗方案不应 与EGFR单抗联合使用，EE. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016ESMO指南明确提出一线治疗决策 制定的驱动因素一线一线治疗治疗毒性 灵活性 生活质量 社会经济因素患者患者特征特征治疗特征治疗特征肿瘤肿瘤特征特征年龄 体力状态 器官功能 合并症 病人的态度/期望/偏好临床表现：肿 瘤负荷 / 肿瘤 部位 肿瘤生物学 RAS突变状态 BRAF突变状态E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗 靶向 诱导 + 维持双药治疗 靶向 持续治疗 诱导 + 维持单药治疗 靶向治疗强度患者特征肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择准确的RAS检测必须包括 完整的KRAS及NRASRAS检测EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146KRASNRAS不同分子分型指导不同靶向药 物选择RAS WT 45-50%RAS MT 50-55%BRAF MT 7%西妥昔单抗 /贝伐珠单抗 贝伐珠单抗高强度治疗Sorich, et al. Ann Oncol 2014更低（上升） 女性发病率更高（下降） 男性高TNM 分期 肿瘤更大 更多粘液型表现低TNM 分期 肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞 促进免疫原性免疫学免疫活性降低 促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳 性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿 瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文献Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308右半 40%左半 60%Lenz HJ, et al. 2016 ASCO Abstract 3515. Heinemann V, et al. ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)既往数据显示： mCRC患者接受贝伐珠单抗，左右半结肠OS差异不明显OS：月(K)RAS WT或ITT患者ITT人群ITT人群RAS野生KRAS野生n=113n=75n=109n=79n=162n=79n=39n=127DISEASES OF THE COLON & RECTUM VOLUME 53: 1 (2010) Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015) 34:24 J. C. von Einem , J Cancer Res Clin Oncol (2014) 140:16071614 Heinemann V, et al.ASCO. 2014 (abstr 3600). Houts A, et al. ASCO GI. 2016 (abstr 550)既往数据显示： mCRC患者接受西妥昔单抗，左右半结肠OS差异显著OS：月(K)RAS WT或EGFR表达患者KRAS状态未经选择KRAS野生KRAS野生RAS野生KRAS野生n=127n=78n=77n=33n=100n=46n=30n=137n=92n=43(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550)FIRE-3(RAS WT)1CALGB 80405(KRAS WT)2RWD(KRAS WT)3(K)RAS WT左半结肠癌： 两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势无p值P=0.01(K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS 20个月左右 31,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征FIRE3 1CALGB 80405 2原发右半转移性结肠癌对抗EGFR一线治疗缺乏疗效 mCRC一线使用抗EGFR治疗仅限于RAS野生型及原发左半（脾曲至直肠）2017 V1 NCCN Colon Cancer Guildline2016ESMO：对维持治疗的推荐 FOLFOX或CAPOX+贝伐珠单抗为基础的诱导治疗，在CAPOX6个疗 程或FOLFOX8个疗程后应考虑进行维持治疗，最佳的维持方案是氟 化嘧啶（FP）+贝伐珠单抗的联合方案，不推荐贝伐珠单抗单药维持 方案，B FOLFR可以持续进行诱导治疗，至少应该持续治疗至肿瘤不再退 缩或不能耐受治疗，B 初始接受FOLFOXR贝伐珠单抗治疗的患者，可以考虑FP+贝伐 珠单抗进行维持治疗（正如在FOLFOXR关键性试验中的处理一 样） 初始接受氟化嘧啶单药（+贝伐珠单抗）治疗的患者，诱导化疗应该 维持下去V，A 个体化决策以及与患者的病情讨论是必要的V，A 维持治疗过程中一旦出现影像学或伴有症状的疾病进展征象，必须给 予原初始诱导治疗方案的再引入或更换为二线治疗。如果更换为二线 治疗，那么作为整体治疗策略的一部分，只要没有显著的毒性残留， 均可以考虑初始诱导治疗方案的再引入，B E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016结直肠癌维持治疗研究汇总研究名称一线化疗 方案诱导化疗 时间接受维持 治疗标准维持治疗方案OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4个周期CR/PR/SD卡培他滨中山大学肿瘤研究所CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨北京大学肿瘤医院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨2015 ASCO Abstract 3580FOLFOX/CapeOx18-22 周CR/PR/SD卡培他滨MACROCapeOx+Bev6个周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔单抗8个周期-西妥昔单抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+ 贝伐单抗6-12周期无PD贝伐单抗厄洛替尼Stop and GOCapeOx+贝伐单抗6个周期-贝伐单抗+卡培他滨SAKK 41/06化疗+贝伐珠单抗4-6个月无PD贝伐珠单抗 vs 停药观察CAIRO3CapeOx+贝伐单抗6个周期CR/PR/SD贝伐单抗+卡培他滨AIO0207FU+奥沙利铂+贝伐单抗24周CR/PR/SD贝伐单抗FUNordic ACT2 FOLFIRI/FOLFOX/ XELIRI/CapeOx+贝伐单抗18周CR/PR/SD贝伐单抗厄洛替尼 或卡培他滨节拍贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFSPFS：9.7个月PFS：10.4个月PFS：11.0个月PFS：12.2个月PFS：13.0个月贝伐+卡培他滨贝伐+氟尿嘧啶类贝伐+卡培他滨贝伐+厄洛替尼贝伐单药OS亚组分析维持治疗组 观察组 亚组 事件/N 事件/N HR (95% CI)对诱导治疗的反应 CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53)分组 异时性转移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同时性转移/原发灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同时性转移/原发