当前EGFR-TKI治疗的难点束永前江苏省人民医院内容提纲 第三代EGFR-TKI的最新进展（奥希替尼的研究） 第一，二代EGFR-TKI的最新研究数据9005T790M阳性晚期NSCLC患者接受奥希替尼治 疗后的CNS疗效：来自随机III期研究AURA3的 数据Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.研究设计终点：无CNS进展生存(RECIST V1.1)Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.终点：CNS客观缓解率CNS缓解持续时间局部晚期或转移性NSCLC一线EGFR TKI治疗后PD经证实一线EGFR TKI治疗 后EGFRm和中心证实肿瘤 EGFR T790M突变既往仅1次针对晚期NSCLC 的治疗可伴有稳定的无症状CNS转 移(由盲态独立评审委员会评 估CNS肿瘤)N=419R 2:1奥希替尼 (N=279) 80mg op qd铂类-培美曲赛 (N=140)CNS转移(n=75)(27%)CNS转移(n=41)(29%)1处可测的CNS转移 (n=30)(11%)1处可测的CNS转移 (n=16)(11%)CNS疗效可评估集 (cEFR) 1处可测的 CNS转移CNS全分析集(cFAS) 可测和/或不可测CNS 转移的患者N=116 (28%)基线特征特征AURA3 CNS全分析集 N=116全AURA3人群 N=419奥希替尼 80 mg N=75化疗疗 N=41奥希替尼 80 mg N=279化疗疗 N=140年龄, 中位 (范围)，岁59 (34-82)59 (20-79)62 (25-85)63 (20-90)性别, %男/女45/5529/7138/6231/69种族, %白/亚裔/其他31/68/120/80/032/65/332/66/2WHO PS, %0/129/7134/6637/6340/60EGFR突变, %Ex19del/L858R/ 其他64/36/049/41/768/30/262/32/4组织学, %腺癌/其他99/1100/098/299/1研究入组前接受脑部放疗, %37491421Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.CNS总缓解率 (可用于评估缓解率的人群)随机分组6个月内进行脑RT vs. 无既往脑RT或随机分组前6个月RT的患者( 全分析集)CNS ORR：奥希替尼：64%(9/14)(95%CI: 35%-87%)和34%(21/61)(95%CI: 23%-48%)化疗：22%(2/9)(95%CI: 2%-60%)和16%(5/32)(95%CI: 5%-33%)Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.奥希替尼 80 mg N=30化疗 N=16CNS ORR (95% CI)70% (51,85)31% (11,59)OR (95% CI)5.13 (1.44, 20.64); p=0.015中位缓解时间, 周6.16.1中位DoR, 月 (95% CI)8.9 (4.3, NC)5.7 (NC, NC)DCR (95% CI)93% (78, 99)63% (35, 85)CNS肿瘤缓解率 (可用于评估缓解率的人群)中位基线CNS靶病灶大小：16.3mm (10-60mm)CNS靶病灶大小自基线起最佳百分比变 化中位值：-43%(-100%-+20%)Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.中位基线CNS靶病灶大小：16.2mm (11-56mm)CNS靶病灶大小自基线起最佳百分比变 化中位值：-16%(-100%-+20%)-100-80-60-40-20020406080100CR PR SD PD ND靶病灶大小较之基线 的最佳变化(%)靶病灶较之基线的最佳变化奥希替尼 80mg-100-80-60-40-20020406080100CR PR SD PD ND靶病灶大小较之基线 的最佳变化(%)靶病灶较之基线的最佳变化化疗PFSMok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.中位CNS PFS, 月NCNS PFSHR (95% CI)奥希替尼 80 mg7511.70.32 (0.15, 0.69), p=0.004化疗415.6中位CNS PFS, 月NCNS PFSHR (95% CI)NCNS PFSHR (95% CI)奥希替尼 80 mg938.50.32 (0.21, 0.49), p0.00118610.80.40 (0.29, 0.55), p0.001化疗514.2895.6中位随访 化疗:4.1个月 奥希替尼:5.5个月100806040200PFS(%)0369121518 首剂药物后时间 (月)奥希替尼 80mg (n=75) 化疗(n=41)CNS PFS：AURA3 CNS全分析集中位随访:8.3个月 CNS:是 奥希替尼 (n=93) 化疗(n=51)CNS:否 奥希替尼 (n=186) 化疗(n=89)100806040200PFS(%)0369121518 首剂药物后时间(月)PFS：AURA3总体人群基线柔脑膜转移患者的CNS缓解率(全分析集) 柔脑膜转移(LM)患者没有被排除出 研究 基于RANO-LM进行的回顾性独立放 射学分析在奥希替尼组7/116例基线 CNS转移患者中确定存在LM 4/7例患者获得LM缓解 2例LM完全缓解 2例LM部分缓解 对于获得LM缓解的患者，临床活性 也见于CNS和全身Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.治疗既往脑 部放疗最佳客观缓解LANO RANO-LM 评分CNS RECIST v1.1系统 RECIST v1.1奥希替尼80 mg无CRCRPR无CRPRPR无PRSDSD无PRSDSD无SDSDPR有SDSDSD有SDSDSD总结对于基线CNS转移患者，相比化疗，奥希替尼显示出显著较长的CNS PFS和 较高的CNS ORRCNS中位PFS：11.7 vs. 5.6个月CNS ORR：70% vs. 31%CNS 中位DOR：8.9 vs. 5.7个月CNS DCR：93% vs. 63%奥希替尼治疗6.1周时开始观察到CNS缓解CNS缓解不受既往脑放疗状态影响相比化疗，奥希替尼组出现CNS进展事件的患者比例较低在柔脑膜转移患者中所观察到的活性令人鼓舞Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.9017奥希替尼 vs. 多西他赛贝伐珠单抗三线治疗EGFR T790M 突变非小细胞肺癌Nie K, et al. 2017 ASCO Abstract 9017.研究背景和设计背景已经证实了奥希替尼在EGFR T790M耐药突变的非小细胞肺癌的疗效本研究旨在比较奥希替尼与多西他赛贝伐珠单抗用于EGFR T790M突变非小细胞肺 癌三线治疗的疗效和毒性Nie K, et al. 2017 ASCO Abstract 9017.复发或转移性 非小细胞肺癌 N=147 既往TKI化疗或化疗TKI EGFR T790M 突变阳性奥希替尼 80mg/天 N=74多西他赛 75mg/m2 贝伐珠单抗 7.5mg/kg N=73R1:1疾病进展 或 不可耐受毒性这是一项III期、开放标签、多中心研究 主要终点：PFS 次要终点：缓解率、毒性和OS研究结果毒性：奥希替尼最主要的3-4级不良事件是腹泻(2.7%)和间质性肺病(1.2%)多西他赛+贝伐珠单抗最主要的3-4级不良事件是脱发(15.1%)、食欲下降(12.3%)、 中性粒细胞下降(9.6%)和恶心(8.6%)Nie K, et al. 2017 ASCO Abstract 9017.奥希替尼 (n=74)多西他赛贝伐珠单抗 (n=73)HR (95% CI)中位PFS10.20个月2.95个月0.23 (0.12-0.38) P0.0001缓解率61.6%8.3%疾病控制率87.6%43.0%结论：EGFR T790突变非小细胞肺癌三线治疗中奥希替尼比多西他赛 贝伐珠单抗的缓解率和无进展生存显著改善；EGFR 19 Del-T790M突变 和EGFR L858R-T790M突变患者没有生存差异。9020MET扩增：奥希替尼的耐药机制Piotrowska Z, et al. 2017 ASCO Abstract 9020.研究背景和设计背景奥希替尼是EGFR T790M抑制剂，其获得性耐药的机制仍在研究中该研究分析了奥希替尼耐药患者在治疗前后的组织及血液样本Piotrowska Z, et al. 2017 ASCO Abstract 9020.奥希替尼耐药患者 N=23MET扩增检测肿瘤活检标本 二代测序技术检测血浆标本 ctDNA二代测序技术检测EGFR del19 突变：13例EGFR L858R 突变：10例原发性耐药：2例获得性耐药：21例既往使用过其他3代TKI：13例中位奥希替尼治疗时间：12个月研究结果奥希替尼治疗后，65%的患者“丢失”了T790M突变MET扩增率：30%7名MET扩增的患者中有3人接受EGFRMET TKI治疗，全部获得了PRPiotrowska Z, et al. 2017 ASCO Abstract 9020.结论：奥希替尼耐药中， MET扩增更常见；此类患 者对EGFRMET TKI联 合治疗敏感；部分患者出 现异质性获得性耐药现象患 者组织检测结果 (T790M状态)血浆检测结果 (T790M)患 者组织检测结果 (T790M状态)血浆检测结果 (T790M)1METa (-)METa (-)13U (-)X2XU (-)14U (-)U (-)3XU (-)15U (-)FGFR1 D60N/a (-)4METa/EGFRa (g)X16METa (-)METa/EGFRa (-)5EGFRa (-)U (-)17U (-)U (-)6U (-)U (-)18SCLC (-)EGFRa (-)7XU (+)19U (-)C797S/METa/EGF Ra (+)8C797S (+)*C797S (+)20METa/EGFRa (-)X9U (+)X21XC797S/EGFRa(+)10XPIK3CA E545K/a (-)22METa (-)*X11METa/EGFRa (-)U (-)23XC797S (+)12XC797S (+)*现有活检的不同AR机制；U：未知，未识别机制；X：未进行检测；T790M：(+)阳性；(-)未检测到； (g)种系；a：扩增Abstract 9036一项真实世界研究奥希替尼治疗T790M突变的 晚期非小细胞肺癌：ASTRISFilippo DM, et al. 2017 ASCO Abstract 9036.研究设计入组标准IIIB/IV期NSCLC T790M+ 既往接受过EGFR-TKI治疗 ECOG PS 0-2 器官及骨髓功能良好 没有ILD及QT间期延长病 史 主要疗效指标： OS 其他指标： ORR（研究者 评估） PFS 至治疗终止时间 安全性数据奥希替尼 80mg QD观察结果Filippo DM, et al. 2017 ASCO Abstract 9036.患者特征从2015.9.18-2016.11.3截止，有120个中心参与共收入1217例患者 接受奥希替尼治疗，中位随访时间4.1个月（1-14个月）患者特征%性别：男/女33 / 67年龄：中位(范围)，岁64 (27-92)种族：白人/亚裔/其他61 / 37 / 2PS评分：0,1 / 287 / 13既往接受过化疗 / 既往接受过放疗44 / 45T79