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慢性乙型肝炎抗病毒治疗 的误区及分析中山大学附属第三医院 邓子德1乙型肝炎的威胁|慢性乙型肝炎是威胁人类健康的全球性疾病|抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法|慢性乙型肝炎具可治性、难治性、复发性和长期性的特征2抗病毒治疗时代 随着干扰素和核苷类药物的问世,临床医师被带 进了一个慢性乙型肝炎的抗病毒治疗时代 新药涌现: 长效干扰素(聚乙二醇干扰素2a,聚乙二醇干扰素2ab)核苷类:拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦已相继 上市, 更新的核苷类药物(如特比夫定、克拉夫定、替 诺福韦等)有望近期获准应用, 更多的选择,预示出现更多的困惑或混乱 3现实的挑战和考验 如何对患者保证 疗效最大化 成本最小化 副作用最小化4导致认识误区的因素 药物因素 作用机理 药效特点 适应证 疗程 剂量 副作用 人的因素 盲目要求 病人依从性 营销策略5总体认识上的误区及分析6总体认识上的误区及分析 (1)盲目乐观,指望根治 (2)过于悲观和害怕副作用 (3)相信游医广告7(1)盲目乐观,指望根治 认为通过抗病毒治疗可以完全根治。表现为: 一旦发现HBsAg阳性,或诊断为乙型肝炎,便立刻实 施抗病毒治疗,使用干扰素或拉米夫定,甚至两者联合 应用,完全不考虑炎症活动程度和病毒复制水平。结果导 致那些无明显肝脏炎症活动的无症状HBV携带者接受治疗 ,最终发现对这类人群治疗基本无效,反而使他们必须承 受治疗所带来的副作用。 研究表明,无症状HBV携带者HBV DNA复制水平很 高,现有的抗HBV治疗很难清除肝细胞内的闭合共价环状 DNA(cccDNA)。即便治疗短暂有效,停药后很快复发和 在治疗过程中出现对拉米夫定的耐药(出现YMDD变异) 。 另一种情况是对已经进入肝硬化失代偿期和有黄疸的 患者进行干扰素治疗,结果导致病情加重。8(2)过于悲观和害怕副作用认为抗病毒药物对慢性乙肝根本无效,既然无法清除HBV,无法 使HBsAg转阴,患者则无法从治疗中得益。即便短暂有效,但最后还是难免复发,特别是有的患者在停药后比 治疗前更严重,据此认为所谓抗HBV治疗是得不偿失的。这种观 点使得那些有明显HBV复制和肝炎活动的进展期乙肝患者错过了 及时接受抗病毒治疗的最佳时机。害怕干扰素的严重副作用或拉米夫定停药后的病情加重,不敢用 药。事实上,这两种情形在绝大多数情况下是可以控制的,并且 是安全的。只要严格按规范用药,密切观察,发现问题及时对症处 理,严重后果是可以避免的。9(3)相信游医广告 由于现有药物无法根治慢性乙肝,社会上 游医泛滥,虚假乙肝治疗广告乘虚而入。 大量慢性乙肝患者由于轻信而被误诊误治 ,轻则遭受经济损失,重则威胁生命。 特别是目前大量充斥各类公众媒体的游医 广告宣称使用所谓“祖传秘方”或“基因疗法 ”快速彻底根治慢性乙肝,使“大三阳”、“ 小三阳”完全转阴的各种骗局骗术,对慢性 乙肝患者危害甚大。10干扰素治疗的误区及分析11干扰素治疗的误区及分析 (1)适应证的选择过宽 (2)剂量选择不当 (3)疗程过短 (4)忽视副作用 (5)依从性问题12(1)适应证的选择过宽 过分注重患者有接受抗病毒治疗的经济条 件,而忽视对适应证的选择,是目前较突 出的问题。 无效:如对无症状HBV携带者、无HBV 复制指标(HBeAg 和HBV DNA均阴性) 的乙肝患者。 导致病情加重:肝功能失代偿,或有明显 黄疸的患者使用干扰素。13下列指征预期干扰素效果较好乙型肝炎处于活动期(通常有ALT升高 ,肝组织病例检查显示炎症改并),无肝 功能失代偿; HBV处在活动性复制状态; HBV DNA水平相对较低; 抗-HBc IgM 阳性; 年龄在1060岁之间。14(2)剂量选择不当 干扰素剂量选择过小。原因主要是担心使用大剂量干扰 素副作用太大,或出于经济原因等因素而选择单价较低的 小剂量(等于或小于300IU)的干扰素,导致最终治疗失 败。 成年人慢性乙肝,每次剂量通常需要标准干扰素500IU或 以上,每周注射3次或隔日一次。 长效干扰素,剂量为:每周注射一次,PEG-IFN-2a 135180 ug,或PEG-IFN-2b 80100 ug。15(3)疗程过短 使用干扰素不到3个月便停药。 原因:对疗程认识不足、副作用太大难以耐 受,最终的结果是无效或复发。 干扰素的疗程须在6个月以上,最好能在12 个月以上。 在HBV DNA转阴后,再坚持干扰素用药6 个月以上,停药后复发的几率相对较低。 开始应用干扰素后越早出现疗效反应者, 远期效果越好。16(4)忽视副作用 干扰素是具有明显副作用的生物制剂 初次使用者常常估计不足,而未采取相 应的预防措施和及时的对症处理,增加 早期痛楚。17干扰素的副作用 初期:寒战高热,头痛和全身酸痛等。可用常用 的解热镇痛药(如对乙酰氨基酚、洛索洛芬钠等 )缓解症状。这些症状通常是在首次应用干扰素 时最严重,以后随着用药时间延长而逐渐减轻。 白细胞和血小板下降也是相当常见的副作用,并 常有患者因此不能耐受而停药。 应用数月后,脱发亦较为常见。 在应用过程中如出现甲状腺机能亢进或严重抑郁 表现,应立刻停用干扰素并给予相应治疗。干 扰素所致的严重抑郁情绪有时会导致自杀倾向, 必须高度警惕。18(5)依从性问题 思想准备不够:在患者尚未充分了解干 扰素的疗效、疗程和副作用的情况下,便 匆匆使用。 中途停药:既增加了治疗成本,又承受了 干扰素副作用,并且无法获得预期的疗 效。 因此,患者的依从性问题必须在开始注射 第一针干扰素之前给予充分评估。19影响依从性的因素 对副作用的耐受性 全疗程的经济承受能力(尤其是使用昂贵 的长效干扰素时) 对疗效的期待值 生活与工作的变动 妊娠20改善依从性的因素 水针剂、预充填制剂、多剂量笔剂型、长效制 剂等有助于增加依从性。 治疗前对患者进行适当的健康教育是改善对干 扰素依从性的重要环节。 干扰素的治疗是一个长期的选择,治疗前应让 患者有足够的时间和知情信息进行考虑。21核苷类药物治疗的误区及分析22核苷类药物治疗的误区及分析 (1)适应证的选择不当 (2)随意增减剂量 (3)疗程太短 (4)停药后未作监测观察23抗HBV治疗进入核苷类药物时代 拉米夫定:一度好评如潮。 首个具有抗HBV作用的核苷类药物 对HBV DNA有强大的抑制作用 口服方便 用药期间副作用很小 随着拉米夫定广泛而长期的应用,问题日益受到 重视 耐药性问题 停药后乙肝复发 病情加重24 目前对核苷类药物的研发方兴未艾。 临床医师期待更多更好的核苷类药物面世 。最近国内上市:阿德福韦和恩替卡韦 而目前仍有数个同类新药正在进行期和 期临床试验,接近上市。抗HBV治疗进入核苷类药物时代25(1)适应证的选择不当 HBV携带者,肝功能正常,无法得益。 一旦诊断为HBV携带者,肝功能正常,急匆匆 开始服用抗病毒药。 这种错误的情况在临床上相当常见,特别是在 基层医院或由非专科医师负责治疗时。 许多患者在体检时偶然发现HBsAg阳性,由于 恐惧心理立刻就医,要求医生尽快用最新最好的药 物进行“转阴”治疗。医师在患者的要求下轻易给用 拉米夫定,或使用阿德福韦,或恩替卡韦,甚至连 转氨酶都未检测,更未检HBV DNA定量。26拉米夫定专家共识 拉米夫定适应证:伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病 毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙 型肝炎患者。27已经批准的治疗对象: 伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代 偿的成年慢性乙型肝炎患者。 治疗时机: l ALT2ULN,并持续增高至少1个月,或6个月内 反复增高,建议实施治疗; l ALT持续正常,建议暂不实施治疗; l ALT1-2ULN,根据具体情况,决定是否实施治疗 。使用方法和治疗对象(2004年拉米夫定专家共识)28使用方法和治疗对象(2004年拉米夫定专家共识)建议治疗对象:2.3.1接受化疗或免疫抑制治疗的病人2.3.2肝硬化病人:代偿性和失代偿性肝硬化2.3.3拟接受肝移植和肝移植后病人2.3.4儿童慢性乙型肝炎病人1.Li LL, et al. Prophylactic lamivudine prevents hepatitis B reactivation and mortality in patients receiving immunosuppression and chemotherapy. Hepatology 2000;32(4)Pt 2:1183 2.Liaw YF, et al. Effects of lamivudine on disease progression and development of liver cancer in advanced chronic hepatitis B: a prospective double-blined placebo-controlled clinical trial. Hepatology Abstr.2003;38(4)Suppl 1:262A 3.De Jongh FE, et al. Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1992;103:1630-1635 4.Fontana RJ. Mangement of patients with decompensated HBV cirrhosis. Seminars in liver disease. 2003 23(1):89-100 5.Xenia Hom, et al. Predictors of Virologic Response to lamivudine Treatment in Children With Chronic Hepatitis B Infection. The Pediatric Infectious Disease Journal,2004, 23 (5) 441-445 6. Jonas MM, et al. Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med, 2002;346:1706-1713 7. Sokal EM. Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-369 8.姚光弼,等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的IV期临床试验. 中华肝脏病杂志 2003;11(2):103-10829无症状HBV携带者 是抗病毒治疗的适应证吗?就慢性HBV感染的自然史而言,大多数感染者在相当长时间 里表现为无症状HBV携带者,肝功能正常,肝组织病理检查 无明显异常,这些患者无论其HBV DNA水平高低,均无抗病 毒治疗的指征。 多数对HBV处于免疫耐受状态,对肝脏在较长时间内不会造 成严重病变; 现有的三种核苷类药物均达不到将HBV彻底清除的目标。 对HBeAg阳性、HBV DNA水平很高的感染者,使用拉米夫定 治疗后,HBV DNA定量检测多数会有所下降。但一旦停药, 或将来对拉米夫定耐药,HBV DNA将迅速回复到原有的状态 。 有的患者有可能因停药出现转氨酶等肝功能指标异常,而进入 肝炎活动期。回顾性评估显示,这种抗病毒治疗的结果是得不偿失的 ,患者
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