一、概述二、新药申报与审批三、仿制药申报与审批药品注册管理办法第四章第九章l 新药申请的申报与审批l 仿制药的申报与审批l 进口药的申报与审批l 非处方药的申报与审批l 补充申请的申报与审批l 药品再注册（一）基本程序临床前研究申请新药临床研究（IND） 递交申请 SFDA批准临床试验 I期 II期 III期临床前研究补充 长期动物毒性新药申请（NDA）新药生产审批 递交申请 SFDA批准新药上市监测 IV期临床试验 ADR报告说明：基本程序主要对应三次报批，一个监测：1.报新药临床试验（研究用新药申请）： 需准备材料：临床前研究的药理学、药效学、药代动力学、药学、质量标准、毒理学资料2.报新药生产（新药申请）： 需准备材料：I、II、III期临床试验药理、药效研究、临床药代动力学研究、试生产条件下的提取工艺和制剂工艺研究，完成稳定性试验，补充必要的毒性研究资料。3. 上市后的临床监测：需提供的资料：IV期临床试验资料，ADR报告4. 转正申请：lSFDA批准新药申请，同时发布该药品的注册标准（药品标准）和说明书。l药品标准，试行期2年，试行期届满前3个月，申请人提出转正申请。l国家药典委员会全面评审后，SFDA以国家药品标准颁布件的形式批准药品试行标准转正。（二）注册管理办法的主要特点1、特殊审批l含义：系指药品注册过程中，国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，对经审查确定符合药品注册管理办法第四十五条及中药注册管理补充规定第三条规定的注册申请，在药品注册受理、现场核查、检验、审评、审批等环节予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流。（药品注册特殊审批管理规定第二条）l哪些新药申请可以实行特殊审批？（药品注册管理办法第四十五条）（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。（二）未在国内外获准上市的化学原料药和制剂以及生物制品（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病，并具有明显临床疗效优势的新药。（四）治疗目前尚没有治疗手段的新药。（主治病证未在国家批准的中成药功能主治中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。）l体现了新物质导向与临床治疗价值导向并重。l 何时提出特殊审批：（一）、（二）项，在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日对其提交的申请资料予以确认。（三）、（四）项的，在申报生产时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。2、多单位联合研制新药的申请（第四十六条）l应当由其中一个单位申请注册，不得重复申请l联合申请，应当共同署名l每个品种，包括同一品种不同规格，只能由一个单位生产药品批准文号只能对应特定的生产厂家若可多家生产，则表示SFDA对一个药品注册申请发出了多个批准文件，行为不具合法性防止不具研究能力的企业“搭顺风车”给上市监督和行政处罚带来极大不便3、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请（第四十七条和第六十五条）采用新技术，且具有明显的临床优势申请人是具备生产条件的企业不发给新药证书靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊制剂除外厘清新药证书发放范围，明确了注册要求，实际上提高了简单改剂型申请的技术要求。4、取消批临床阶段的质量标准复核及样品复核检验（第三十六条，第五十二条）l申请人可按拟定的标准自行检验l委托药检所检验l生物制品需SFDA指定的药检所检验l药监部门保留对临床用样品的抽样权5、药品批准上市前需进行生产现场检查（第十六条、第六十条、第六十一条、第六十二条）由SFDA药品认证管理中心负责申请人在收到生产现场检查通知6个月内提出申请药品认证管理中心在收到申请后，30日内组织现场检查，并抽样，交药检所复核1、基本流程申请人完成临床前研究填写药品注册申请表 向省级药监部门报送临床前研究资 料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书 说明理由合格不合格5日内现场核查研制情况 、原始资料药检所检验样品、 复核标准初步审查申报资料提出审查意见出具药品检验报告现场核查报告报送国家药审中心， 通知申请人申报资料5日内生物制品3批30工作日内国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次 性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件90日 特殊审批 80日不完善20日批准不批准10日送达10日送达l省药检所检验现场考核抽取样品，复核药品标准，避免送样存在的弊端，如伪造样品和试验数据。l省局完成形式审查和现场核查后，将审查意见、核查报告及申报资料送交国家药审中心。l国家药审中心在90日内组织药学、医学和其他学科技术人员对申报资料进行技术审评。l 研究用样品制备规模和要求1.非临床安全性试验中试或以上规模的样品1.临床试验一般制剂：生产规模的样品有效成分或有效部位制成的制剂：中试或以上规模的样品一、基本流程申请人完成临床试验填写药品注册申请表 向省级药监部门及中检所报送资料省局形式审查向中检所报送标准 物质原料和资料受理通知书不予受理 通知书， 说明理由 符合要求不符合要求5日内省局组织临床试验原 始资料和现场核查； 抽取3批样品药检所检验药品， 复核标准初步审查申报资料提出审查意见提出复核意见现场核查报告申报资料报送国家药审中心， 通知申请人发出标准 复核通知30日内60日内国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次 性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料150日 特殊审批 120日不完善SFDA审批不予批准， 发审批意见通知件 通知申请人申请生产现场检查 并告知局认证中心不符合规定 符合规定申请人收到通知后6个月内向 局认证管理中心提出申请局认证中心组织现场检查，核 定工艺，并抽样1批药检所样品检验药品注册生产现场检查结果通知书国家药审中心形成综合意见30日内10日内SFDA审批SFDA发新药证书、 药品批准文号审批意见通知件10 日 内符 合 规 定不符合规定10日内二、说明l 申请人报生产时需准备的申报资料：药品注册申请表药品研制情况核查报告表药品研制情况申报表药物临床研究批件中检所出具的对照品原材料检验回执单申报资料目录按项目编号排列的临床研究资料以及其他变更和补充资料，并详细说明变更的理由和依据l 药品认证管理中心在生产现场检查中的职责（第六十二条）：对样品批量生产过程等进行现场检查确定核定的生产工艺的可行性在生产过程中抽取1批样品（生物制品3批）在生产中抽样，“静态”变为“动态”改变了原办法只抽样不看生产过程、不验证生产工艺的做法，保证了科学性和有效性l 设立新药监测期的目的：保护公众健康对新药的安全性、质量可控性继续监测代替原有的新药行政保护制度l 新药监测期时限：根据不同品种不超过5年第六十六条l 对进入监测期药品的要求：考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况药品生产企业每年向所在地省级药监部门报告出现严重质量问题、不良反应需及时向所在地省级药监部门报告，药监部门应立即组织调查，并报国家局备案必须在3年内组织生产监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口第六十七条、第六十八条、第六十九条、第七十一条分组设计（根据指导原则进行实验设计，并作PPT，于最后一堂课各组派代 表上台讲解，各组成绩纳入平时考核成绩）No.1 若申报盐酸二甲双胍缓释 片，属于化学几类新药？若申报临床，需要报送哪几类资料，若申报生产，需要报送哪几类资料？（1位同学）No.2 资料2（需要提供哪些证明性文件，1位同学）No.3 资料3（简要写出立体依据，4位同学合作）No.4 资料7 (其制剂工艺，5位同学合作)No.5 资料10 （简要设计质量研究所需要做的工作及采取的方法，5位同学 ）No.6 资料14 （简要设计稳定性试验及检测指标， 5位同学）No.7 资料16 （简要总结药理毒理研究文献资料， 5位同学）No.8 资料28 （简要总结国内外相关的临床试验资料及文献资料，5位同 学）No.9 资料29 （简要设计人体相对生物利用度试验方案 ，5位同学）（一）什么是仿制药l仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。药品注册管理办法第十二条“国家标准”国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国药典、药品注册标准、其他药品标准。l范围：中药9类，化学药6类，生物制品15类l区别与“模仿药”（Me Too 药）指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。如：西咪替丁H2受体阻断剂Me Too 药：雷尼替丁、法莫替丁“模仿药”需按新药申报（二）申请人资质1.持有药品生产许可证、GMP证书的药品生产企业2.申请的药品与药品生产许可证载明的生产范围一致3.新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载明相应生产范围的药品生产许可证后方可提出仿制药注册申请4.新药监测期已届满5.专利期届满前2年（三）仿制药申报限制1.新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药过渡期、中药品种保护期内的品种2.在中国专利期届满前2年可提出申请3.正式授予国家保密的品种（四）仿制药的申报要求1.基本原则：l 同质性（药学等效、生物学等效）l 可替代性l 择优性仿品种而不是仿标准！2. 根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标准的一致性。 仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决质量均一性的问题。3. 措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）l 药学等效评价：相同的活性成分相同的剂型相同的给药途径相同的剂量规格或浓度相同的质量主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被仿药一致外形、辅料、包装等方面可不同l 生物等效性评价：含义：系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临床效应。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。 口服固体制剂：生物等效性试验18-24例 需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应当进行临床试验，病例数至少为100 ：至少100例 生物制品：III期临床试验l 适宜的质量控制措施原料药、辅料的质量制剂的处方工艺经验证的生产工艺可接受的质量标准l重点关注被仿对象的选择：对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。选择：首先原研企业其次是通过比较，择优选取（五）仿制药申报资料1.药品注册申请表2.药品研制情况申请表3.申报资料目录4.按项目编号排列的申报资料（六）基本申请流程填写药品注册申请表 向省级药监部门报送临床前研究资 料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书 说明理由合格不合格5日内省局药品认证中心申 请 生 产 现 场 检 查现场核查研 制情况、 原始资料药检所检验样 品、复核标准初步审查 申报资料出具药品检 验报告现场核查报 告报送国家药审中心， 通知申请人申报资料5日内抽样3批30工作日内生产现场 核查5日内生产现场 检查报告省局审查资料提 出审查意见符合规定不符合规定发 审批意见通知件 国家药审中心对省局的意见 和申报资料进行审核要求申请人在4个月内一次 性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件16