卫生部原发性肝癌诊疗规范 之外科治疗导读中国医学科学院肿瘤医院 蔡建强 编写专家组 学术顾问：吴孟超 汤钊猷 孙 燕 郑树森 组 长：秦叔逵 副 组 长：樊 嘉 沈 锋 蔡建强 董家鸿 成 员（按姓氏拼音排序）：陈敏山 陈敏华 陈孝平 戴朝六 韩国宏 蒋国粱 李 槐 梁 军 刘连新 陆骊工 马胜林 毛一雷 施海彬 滕皋军 王建华 王茂强 王伟林 邢宝才 徐建明 杨甲梅 杨建勇 叶胜龙 周 俭 朱继业第一部分：背第一部分：背 景景第二部分：原发性肝癌诊疗规范第二部分：原发性肝癌诊疗规范之外科治疗之外科治疗中国肝癌的发病率和死亡率都较高2008年的全球癌症统计资料显示东亚男 女患者的肝癌发病率均居全球首位。死亡率居恶性肿瘤死因的第二位Ahmedin Jemal, DVM, PhD1，et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011;61:6990中国HCC的治疗现状及特点HCC 的治疗方法HCC常用的治疗方法包括：手术术、TACE、射频频消融、化疗疗，以及索拉非尼单单用或与其他治疗疗方法联联合使用。上述治疗方法均在超出指南范围的情况下普遍使用。由于中国HCC患者的特殊性，中国的医生都倾向于按照当地标准从事临床工作。HCC治疗手段较多，缺乏权威规范指导国际治疗指南在中国有其局限性NCCNAPASLBCLCJSHAASLD国际上已经存在的HCC治疗指南在中国没有一个能被完全接受中国医生作出的治疗决定在一定程度上更加依赖于临床经验，而非循证医学学术争议仍然存在，甚至像BCLC诊疗建议这样的国际指南也有很多学术争议中国医生在肝癌治疗中的作用及责任多方因素促成了制订有中国特色肝癌诊疗规范的必要性制订相关指南提高临床研究的质量外科手术是肝癌最重要的治疗手段n 1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一 例肝切除术n 1891年，Lucke成功地从肝左叶切除一例带蒂的 恶性肿瘤n 1899年，William报告3例成功的肝切除术病例n 1911年， Wendel报告切除肝右叶肿瘤Carl Langenbuch (1846-1901)1. Huang ZQ. Digestive Surgery, 2002,1(1):1-6. 2. YM Jiang. J Shandong Med Univ 2000;3:20-3.国际、国内的诊疗规范都认为：手术是肝癌最重要的治疗手段 外科手术开启了肝癌局部治疗的先河我国肝癌外科治疗发展的三个阶段20世纪50年代初期20世纪70年代20世纪90年代发现了AFP,提高了肝 癌的早诊率。阐明临 床型肝癌和亚临床型 肝癌, 提出“早诊断 、早治疗”的观念, 小肝癌的手术治疗取 得了辉煌成就分清了肝脏内部 的管道系统微创外科技术, 丰富 了外科的内涵，适应 症把握和安全性得到 了进一步保障通过三个阶段的发展，我国肝癌的治疗水平已居于世界前列 21世纪是肝脏外科的“世纪”第一部分：背第一部分：背 景景第二部分：原发性肝癌诊疗规范第二部分：原发性肝癌诊疗规范之外科治疗之外科治疗肝癌手术治疗的基本原则肝功能储备评价方法通常采用Child-Pugh分级及吲哚氰绿(ICG)清除试验评价肝实质功能。 对于肿瘤直径大于3cm的肝癌，可以采用CT扫描，计算预期切除后余肝体积。 ICG清除试验主要反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝血流 量，重复性较好。 一次静脉注射0.5mg/kg 体重，测定15分钟时ICG在血中的潴留率，正常 值12%，或通过清除曲线可测定肝血流量。注：按积分法，5-6分为A级，7-9分B级，10-15分C级评分123总胆红素(mol L)3434-5151血清白蛋白(g/L)3528-3528凝血酶原时间 延 长1-3秒4-6秒6秒腹水无轻度中等量肝性脑病（级）无1-23-4肝功能Child-Pugh分级肝切除术肝切除术根治性切除 姑息性切除肿瘤数目不超过2个无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌术后影像学检查未见肿瘤残存；术前血清AFP增高者，术后随访2个月内降至正常。肝切除术的适应证之一患者的一般情况(必备条件) 一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变； 肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级； 肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。肝切除术的适应证之二根治性肝切除的局部病变变，必须满足下列条件：单发单发 肝癌，表面较光滑，周围界限较较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织组织 30%但无瘤侧侧肝脏脏明显显代偿偿性增大达全肝组织组织 的50%以上； 多发发性肿瘤，结节结节 2个，且局限在肝脏的一段或一叶内。肝切除术的适应证之三姑息性肝切除的局部病变变，必须符合下列条件： 35个多发发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处处局限性切除； 肿瘤局限于相邻23个肝段或半肝内，无瘤肝组织组织 明显显代偿偿性增大达全肝的50%以上；肝中央区(中叶或、段)肝癌，无瘤肝组织组织 明显显代偿偿性 增大达全肝的50%以上； 肝门部有淋巴结转结转 移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗； 周围脏围脏 器受侵犯者一并切除。肝切除术的适应证之四姑息性肝切除还涉及以下几种情况：肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的 切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证(见下表)。原发性肝癌姑息性肝切除适应证 原发性肝癌病变情况姑息性肝切除适应证原发性肝癌合并门静脉 癌栓（PVTT）和（或 ）腔静脉癌栓n门静脉主干切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的 癌栓充满门静脉主支或/和主干，进一步发展，很快将危及患者生命 估计癌栓形成的时间较短，尚未发生机化n如作半肝切除，可开放门静脉残端取癌栓n如癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段 门静脉分支一并切除n如术中发现肿瘤不可切除，可在门静脉主干切开取癌栓术后，术中作选择 性肝动脉插管栓塞化疗或门静脉插管化疗、冷冻或射频治疗等n合并腔静脉癌栓时，可在全肝血流阻断下，切开腔静脉取癌栓，并同时切 除肝肿瘤肝切除术的适应证之四原发性肝癌姑息性肝切除适应证（续表）原发性肝癌病变情况姑息性肝切除适应证原发性肝癌合并胆管癌 栓患者一般情况：n基本要求同肝切除术n这种患者有阻塞性黄疸，不能完全按Child-Pugh分级判断肝功能，应强调 患者全身情况、A/G比值和凝血酶原时间等局部病变情况：n胆总管切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的 癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管 癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支 估计癌栓形成的时间较短，尚未发生机化n如癌栓位于肝段以上小的肝管分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段肝 管分支一并切除n如术中发现肿瘤不可切除，可在切开胆总管取癌栓术后，术中作选择性肝 动脉插管栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等肝切除术的适应证之四原发性肝癌姑息性肝切除适应证（续表 ）原发性肝癌病变情况姑息性肝切除适应证原发性肝癌合并肝硬化 门静脉高压症可切除的肝癌n有明显脾肿大、脾功能亢进表现者，可同时作脾切除术n有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者 ，可考虑同时作贲门周围血管离断术n有严重胃粘膜病变者，可考虑作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流 术不可切除的肝癌n有明显脾肿大、脾功能亢进表现，无明显食道胃底静脉曲张者，作脾切除 的同时，在术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等n有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底静脉破裂大出血，无严 重胃粘膜病变，可作脾切除，或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术；是否作断 流术，根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频或冷冻治疗，不宜作肝 动脉插管栓塞化疗肝切除术的适应证之四此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和(或)肝动脉、门静脉插管化疗等。对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能发现，致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底，那么术后采用TACE是理想的选择，除了治疗的意义外，还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶，应及时采取补救措施。此外，术后病例应作肝炎病毒载量(HBV DNA HCV RNA)检查；如有指征，应进行抗病毒治疗，以减少肝癌再发的可能。肝癌诊疗规范推荐的治疗流程肝储备功能 位置特殊远处转移未发现远处转移不可切除 可切除姑息切除根治切除确诊HCC 全身状况或合并症肝移植候选者非肝移植候选者肝移植支持对症治疗 符合条件者系统治疗TACE 消融治疗（射频、微波、无水乙醇 ） 放疗（适形，或立体定向） 系统治疗（索拉非尼随访 肝癌的治疗流程图规范推荐： 肝癌患者“即使可以手术,术后复发率也比较高,长期生存率低，因此,有必要去积极采用多种方法进行综合治疗对于姑息切除的患者，更需要多种方法联合以提高疗效，其中包括与系统治疗的联合索拉非尼治疗肝癌的理论基础索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，为代表性的分子靶向药 物。分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患 者的生活质量等方面可能具有独特的优势。索拉非尼通过以下途径抗HCC:通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受 体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用索拉非尼在肝癌治疗中的地位两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究（SHARP研究和Oriental研究）表明索拉非尼能够明显延缓HCC的进展，在不同人群中的疗效及安全性均较好。因此，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。多部国内、外临床实践指南和专家共识已经将索拉非尼列为晚期HCC患者一线治疗的标准药物。至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗药物和放疗等）联合应用能否使患者更多地获益，已有一些资料，正在进一步深入研究。索拉非尼能够明显延缓HCC的进展，在不同人群中的疗效及安全性均较好（全球前瞻性、双盲、期随机对照临床试验 ）中国有多中心参加（200例病例）既往治疗 切除术 RFA PEI纳入标准 ChildPugh 5 7分 中高危复发风 险主要终点 无复发生存 次要终点 至复发时间 OS 生物标记物 其他索拉非尼 400mg bid.安慰剂随机化 1:1 n=1,100 分层 既往治疗 地理区域http:/clinicaltrials.gov. NCT00692770 手术联合索拉非尼的全球临床研究STORM研究结果令人期待HCCPS 02PS 34血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况肝功能肝外转转移Child-Pugh A/B无有肿肿瘤数目支持治疗疗 支持治疗疗 肝移植(UCSF标标准)TACE 放疗疗 索拉非尼 系统统化疗疗等 等TACE 手术术切除 放疗疗 索拉非尼 系统统化疗疗 +系统统化疗疗1个23个4个肿肿瘤大小3cm3cm治疗选择疗选择TACE 手术术切除 +消融手术术切除 消融3cm 肝移植 （UCSF标标准 ）手术术切除 TACE+消融 肝移植 （UCSF标标准 ）3cm或单个肿瘤5cm的患者，如 肝功能储备允许或包膜完整科选择手术切