核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides 七年制临床医学Chapter 13Jianjun Xie, M.D, Ph.D Department of Biochemistry and Molecular Biology为什么要学习核苷酸代谢？一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有 发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出 现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。 痛风 （代谢性关节炎） 患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾 病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很 少活到20岁以后。自毁容貌症严重联合免疫缺陷病 多于出生后3个月内开始感染病毒、真菌、原虫和细菌反复发生肺 炎慢性腹泻、口腔与皮肤念珠菌感染及中耳炎等。 核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”；补充DNA，则细胞生长加快，人体机能就充满活力。我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。 珍奥核酸 2000年核酸是营养必需品？ 一部曾经轰轰烈烈的闹剧n 世界上曾有38位科学家因研究核酸而获得诺贝尔奖。n 1998年4月开始建厂，同时其产品被列入“98年国家级火炬计划”，“确定 为全国基因工程重大成果转化项目”。n在短短两年时间内，“珍奥”获得了“全国第十二届发明展览金奖”，中国 保健科技协会“向消费者推荐产品”，卫生部“2000年中老年保健国际学术论 坛暨中国保健品国际博览会唯一金奖”，辽宁省政府“医药行业科技进步一 等奖。”n 2001年2月底，“卫生部中国保健科技学会”，召开了一个“听证会”，得出 “核酸保健品有益于健康”的结论。n 珍奥核酸声称世界卫生组织呼吁：成年人每天要补充外源核酸1至5克。难道珍奥核酸真的能够“包治百病，长生不老”?“核酸营养是个商业大骗局”。 2001年1月，方舟子于新语丝人体不需要补充外源核酸，直接服用核酸产品对改善健康并没有帮助。 “所谓核酸食品在营养价值上和米粉没有太大的差别。中国“人类基因组计划”项目负责人杨焕明2001年3月1日，英国自然杂志（国际上最权威的科学杂志之一）刊登了一篇题为中国的希望与炒作的社论，评论中国科技界的现状，其中提到了中国的“核酸营养”骗局。文章指出：“那些怀疑DNA是有益食品的批评则被忽视或掩盖。” 核苷酸是核酸的基本结构单位，人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成，因此核苷酸不属于营养必需物质。核苷酸及其水解产物均可被细胞吸收，但它们的绝大部分在肠粘膜细胞中又被进一步分解。分解产生的戊糖被吸收而参加体内的戊糖代谢，嘌呤和嘧啶则主要被分解而排出体外。因此，实际上由食物来源的嘌呤和嘧啶很少被机体利用。生物化学第8版191页（周爱儒主编） 机体可以利用一些小分子化合物合成核酸，所以人体不需要靠外界供给核酸。核酸不属于营养素之列。中等教育统一教材生物化学第99页（马如骏主编 ）世界卫生组织在2000年底发布的建立世界范围的人类营养需求方案报告中，列出了人类所需的全部营养物质名称，包括蛋白质、脂肪和碳水化合物、维生素、微量元素等，其中并没有核酸一项。We will describe p 核苷酸有哪些重要生理功能？p 食物中核酸如何消化、吸收？p 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？p 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？p 核苷酸代谢类似物有何临床作用？ 核酸基本组成单位：核苷酸（nucleotide)磷酸核苷酸 戊糖：核糖，脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤（adenine, A）碱基 鸟嘌呤（guanine, G）嘧啶 胞嘧啶（cytosine, C)胸腺嘧啶（thymine, T)尿嘧啶（uracil, U)知识回顾：核酸和核苷酸的基本知识 核酸分为两大类: DNA和RNAAdenine (A)Guanine (G)Base: Purine Base: PyrimidineCytosine (C)Uracil (U)Thymine (T)Bases/Nucleosides/NucleotidesBaseNucleosideNucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate (dATP)体外实验资料 19091934年，美国生物化学家Owen证明，核酸的分解单位是核苷酸。 1961年，美国生化学家Juan Oro模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。 1963年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。体内实验资料 早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄3种不同的含氮废物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。 在1950年间，John M. Buchanan和G. Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自门冬氨酸，N3和N9来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。1987年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。主要内容p 核苷酸代谢概论p 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢p 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢p 体内核苷酸的转化p 核苷酸代谢与医学的关系p 氨基酸代谢所产生的特殊产物【考纲要求】1.核苷酸代谢：两条嘌呤核苷酸合成途径的原料;嘌呤核苷酸的分解代谢产物;两条嘧啶核苷酸合成途径的原料。2.核苷酸代谢的调节：核苷酸合成途径的主要调节酶;抗核苷酸代谢药物的生化机制。【考点纵览】1.嘌吟碱的代谢终产物为尿酸。2.嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物。临床执业医师考试第一节核苷酸代谢概论Outline for Nucleotide Metabolism一、核苷酸具有多种生物学功能p 作为为核酸合成的原料 最主要功能p 体内能量的利用形式 ATP-主要形式；GTP-蛋白质质合成；UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成p 参与信号转导转导 、代谢谢和生理调节调节 cAMP, cGMP：信号转导转导 第二信使; ADP诱导诱导 血小板的聚集，导导致血栓形成；腺苷调节调节 冠状动动脉血流量等。p 组组成辅辅酶 NAD，FAD，CoA的组组成成分p 活化中间间代谢谢物 活化中间间代谢谢物的载载体：SAM（S腺苷甲硫氨酸，甲基的载载体）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。p 参与酶活性的快速调节调节 变变构抑制剂剂或者变变构激活剂剂 (谷氨酸脱氢氢酶：ADP/GDP; ATP/GDP)；在酶的磷酸化修饰饰中提供磷酸基。NO与细胞信号转导鸟苷酸环化酶磷酸二酯酶血管收缩二、核苷酸的合成代谢有从头合成 和补救合成两种途径l从头合成途径 (De novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2 等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核 苷酸的途径。l补救合成途径 (Salvage synthesis pathway)利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应 过程，合成核苷酸的途径。从头合 成概况5-磷酸核糖PRPPAspCO2 + Gln氨基甲酰磷酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位CO2 Asp食物核蛋白胃酸蛋白质核酸（RNA及DNA）单核苷酸水解3，5-磷酸二酯键H2O 胰核酸酶（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶 (DNase)食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和补救合成具 有重要生物学意义胰、肠核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）H2O磷酸核苷碱基戊糖（或戊糖-1-磷酸）核苷磷酸化酶 （nucleoside phosphorylase）核苷酶(nucleosidase) （水解或磷酸解）核苷水解酶 （nucleoside hydrolase）H2OH3PO4单核苷酸n 戊糖可以参加糖代谢，碱基大部分随尿排出。 n 核苷酸并非人体必需营养物。核苷酸的补救合成途径回收利用现成的嘌呤/嘧啶碱或核苷合成核苷酸。p简单、节省能耗。p某些器官缺乏从头合成的酶系，如脑和骨髓等。细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核酸逐 步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、戊糖和磷 酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。补救合成的意义细胞内核酸的消化R-5-P （5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP) （磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合 成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤/嘧啶碱 嘌呤/嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补 救合成途径的交叉点从头合成补救合成 核苷酸代谢图解第二节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides l嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMP5P一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5-磷酸核糖嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、 氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经 过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 定义肝、小肠和胸腺的胞液，并不是所有细胞都具有 从头合成嘌呤的能力。 合成部位合成过程首先合成嘌呤核苷酸的共同前体IMP，然后由IMP 转化为AMP和GMP。嘌呤环的C、N原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单 位和CO2 天冬氨酸的氨基甲酰基（一碳单位）CO2 甘氨酸 甲酰基（一碳单位）谷胺酰胺的酰胺基 谷胺酰胺的酰胺基 嘌呤碱合成的元素来源甘氨右中站谷氮下两边左上天冬氨头顶二氧碳二八俩叶酸IMP合成途径可分为二阶段11步反应l 第一阶段生成 5磷酸核糖-1 -焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖与ATP，经PRPP激酶 (PRPPK ；或称PRPP合成酶 ，PRPP synthetase)催化，生 成PRPP。l第二个阶段生成IMP（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的 核苷酸是IMPR-5-P （5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP) （磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺 酰胺基N N10甲酰四氢叶酸 天冬氨酸-氨基N 甘氨酸 二氧化碳 IMPH2N-1-R-5-P（PRA) （5-磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶 （PRPPK）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶 (GPAT) 11关键酶PRPP合成酶或称PRPP激酶（PRPPK）谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶(GPAT) IMP的合成过程 GAR合成酶转甲酰基酶 FGAM合成酶AIR合成酶 7891011IMP生成总反应过程N10-CHOFH4N10-CHOFH4腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶（二）AMP和GMP可由IMP转变生成 嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点:利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷