工艺验证 第一节:验证的由来 第二节:工艺验证介绍 第三节:工艺验证分类 第四节:欧盟和中国对工 艺 验证要求的差异验证的由来第一节第一节 1976年据美国会计总局统计： 1965年7月1日至1975年11月10 日期间，从市场撤回大容量注射 液产品的事件超过600起，410名 病人受到伤害，54人死亡；1972 年至1986年的15年间，从市场撤 回输液产品的事件高达700多起 ，其中1973年为225起。 频频出现的败血症案例及民众的 强烈呼声使美国政府受到了强大 压力，以致FDA成立了特别工作 组，对美国的输液及小容量注射 液生产厂着手进行全面的调查。 调查的结果表明，与败血症案例 相关的批并不是由于企业没作无 菌检查或是将无菌检查不合格的 批号投放了市场，而在于无菌检 查本身的局限性、设备或系统设 计建造的缺陷以及生产过程中的 各种偏差及问题。 FDA当时认为有必要制订一个新 的文件，即是1976年6月1日发布 的“大容量注射剂GMP规程（草 案）”，它首次将验证以文件的形 式载入GMP史册。 实践证明，验证使GMP的实施水 平跃上了一个新的台阶，因此专 家认为该规程是GMP发展史上新 的里程碑。第二节工艺验证介绍什么是验证?证明任何程序、生产过程设备、 物料、活动或系统确实能导致预 期结果的有文件证明的系列活动 。（中国GMP） 建立书面的证据，高度保证规 定的工艺能始终如一地生产出符 合预期标准和质量属性的产品 (FDA1987） 书面化的证据，证明工艺在所 建立的参数范围内能有效和重复 生产出符合预期标准和质量属性 的医药产品。(EU 2001) 规定的工艺能始终如一地生产 出符合预期标准和质量属性的 产品。（PIC/S 2001） Pharmaceutical Inspection Corporation scheme 什么是工艺验证?工艺验证: 能够很好地确保特定 的工艺始终可以生产出符合预定 规格和质量标准的产品的证明文 件。 证明任何程序、生产过程设备、 物料、活动或系统确实能导致预 期结果的有文件证明的系列活动 （中国GMP）为什么要进行工艺验证？ 工艺验证是GMP实施中的重要一部分内容； 验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口： 灌装原液的过长时间储存； 产品包装的不合理储存。 过滤器的超长时间使用 保证产品安全有效，保护病人生命及健康 符合法律法规的要求 降低质量成本 工艺优化如何确定是否应进行工艺验证 利用风险评估，识别需要验证的工 艺及其范围，其他相关的工艺 评估风险确定关键工艺参数及范围 。 验证结束后，评估风险，确定后续 行动方案，以控制和减少风险。工艺验证的成本与收益 高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益 员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率 减少偏差发生率，降低返工/退货的批次， 避免召回 更高的 一次性正确率怎样进行工艺验证？工艺验证十大原则： 充分的验证准备工作 工艺验证并非试验 必须对验证工艺深刻理解 确定验证对象和范围 确定关键工艺参数怎样进行工艺验证？ 确定验证批次 确定取样计划 确定测试项目 明确责任 讨论工艺验证的先决条件 验证所需的系统、设施和设备的 确认工作已经完成，设备可满足 工艺要求。 验证所需所有计量仪表的确认工 作已经完成，均合格有效。工艺验证的先决条件 其他相关的验证工作已完成，并 得到批准。 人员培训已经完成，并得到确认 。工艺验证的先决条件 中间体、半成品、成品质量标准 必须建立，并得到批准。 取样规程得到批准。 原辅料检测符合内控标准要求。 有批准的验证检验方法。 与验证相关的文件已经建立。工艺验证注意事项工艺验证的生产规模应与已定 的工业化生产一致。 工艺验证批数应该充分，能够 反映出各工序各工艺参数、质 量指标的正常范围和变化趋势 ，通常情况下，同一工艺生产 的最终产品各指标均合格的连 续 3 批是可以接受的。工艺验证批的测试样品数量和 项目远大于正常生产批，增加 额外的检测项目和工艺控制指 标是必要的。 工艺验证时应覆盖所有工艺参数， 对关键工艺参数做重点考查。工艺验证注意事项工艺验证注意事项工艺验证应能反映出工艺最坏情 况，最好做挑战性试验。验证中对所有偏差进行记录，并建立 有效的预防措施。 确认已建立合适的可接受标准。第三节工艺验证的分类 验证基本上分为四大类： 前验证(Prospective Validation) 回顾性验证（Retrospective Validation） 再验证（Revalidation） 同步验证（Concurrent Validation ）一、前验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或 材料等在正式投入使用前进行的，按 照预定验证方案进行的验证。 适用条件：用于新产品、新设备及其 生产工艺引入商业生产前采用。二、回顾性验证 是用已经积累的数据对已上市产品的工 艺验证 。 适用条件： 关键质量属性和工艺参数均已确定； 以确立了合适的中间控制和认可标准 ； 对近期连续生产的1030批数据进行 分析和评估。三、同步验证工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺 实际运行中获得的数据来确定文件的依据， 以证明工艺达到设计要求。 适用条件：有完善的取样计划，生产及工艺条件的监 控比较充分；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度和 选择性好；对所验证的产品过工艺已有相当的经验和 把握。四、再验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料 等经过验证并在使用一个阶段以后进行的 ，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进 行的验证。关键工艺往往需要定期进行再 验证。 适用条件： 药监部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证； 每隔一段时间进行的“定期”再验证。发生变更时的“改变”性再验证 原料的变更(物理性质,比如密度, 粒径分布等是否会影响到工艺或 产品的质量) 起始原料生产者的变更. 包装材料的变更(材质). 工艺的变更(比如搅拌次数,干燥温 度等).发生变更时的“改变”性再验证 设备的变更(如增加了自动检测系统). 同规格设备的更新一般不需要进行再 验证. 生产区域和支持系统发生的变更(如 区域的重新安排,新的水处理方法). 工艺转移到另一个地点. 有期望的变更(如在自检或工艺趋势 日常分析中所发现的.)第四节欧盟和中国 对工艺验证要求的差异1、从验证的分类来看： 欧盟对工艺验证执行回顾性验证（收集批号 至少20批）或是同步验证（收集批号至少3批 ）没有特别的要求。 但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验 室合成成功以后，转入生产的，因此应有前 验证，并在试验开发阶段确立关键工艺参数 ，但当解释到我们多为老产品，检查官对前 验证没有更多要求。但要求在实验室条件下 ，评估关键工艺参数。2、从验证的内容来看： 在工艺验证中，欧盟检查官会关 注如下内容： 关键工艺参数有哪些 关键质量参数有哪些 成品的杂质档案如何（有关物质 ） 验证批号及批数选择的原则.成品中残留溶剂的量是否达到推荐的 标准 验证时设备和仪器仪表的校验状态是 否得到确认 验证批号是否有偏差出现，出现的偏 差是否进行调查并建立预防措施 纯粹的产品工艺验证要覆盖设备、工 艺、校验、偏差、成品检验等所有内 容3、欧盟非常关注对变更的验证： 欧盟非常关注对变更的验证，特别是对起 始物料和关键工艺参数的变更。 这一类变更，一定要反映出变更前后杂质 档案的变化。 变更起始物料和关键工艺参数，一条重要 的标准是：物料的杂质档案(原料的杂质 档案,成品的杂质档案)没有发生变化，没 有新杂质产生。 但中国GMP对货源变更验证往往不很重 视。4、欧盟非常关注对回收工艺的验证对回收物料和回收溶媒进行验证。欧盟对回收物料的验证标准是： 通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收 工艺，制定处理程序。 对回收物料要建立适当的质量标准，应对 相关杂质进行检测。 回收物料不能无限期的循环，以防止杂质 的积累，应限定循环次数或革除的条件。5、欧盟非常关注对对再验证周期的要 求 在产生变更时，随时进行变更验证； 在没有变更的情况，间隔一定的周期 （一般是4年）要定期进行工艺再验证 。6、工艺验证中注意事项确认所有设备、仪器仪表已得到校验 合格； 确认对验证中所有偏差进行记录，并 建立有效的预防措施； 确认已建立合适的可接受标准； 如可能，应进行挑战性试验； 应选取足够的批数,并说明选取原则.