发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生什么是胚胎发育？什么是肿瘤发生？胚胎发育：从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的 胎儿的过程。 肿瘤发生：在致癌因子作用下，由于基因表达的 某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常 。发育生物学胚胎发育与肿瘤发生“肿瘤, 一个发育生物学问题” Pierce GB. The cancer cell and its control by the embryo. Rous-Whipple Award lecture. Am J Pathol 1983; 113: 117-124.发育生物学胚胎发育与肿瘤发生1884年Durante提出了类似的见解。Busch在关于癌的分子生 物学一般概念中指出肿瘤细胞的形成是由于正常胚胎发育过 程中被阻遏基因得以激活的结果。此后, 随着分子生物学、 分子免疫学、肿瘤免疫学、发育分子生物学及实验胚胎学的 发展, 越来越多的实验研究证实了早期胚胎发育和肿瘤发生 存在密切的相关性。 1892年，法国生物学家Lobstein和Recamier首次提出肿瘤胚 胎性起源的概念, 他们认为肿瘤细胞和胚胎细胞有许多相似 之处, 肿瘤的发生是由于持续存在于体内的胚胎细胞的增殖 而形成。发育生物学胚胎发育与肿瘤发生Williams 等将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke氏肾癌) 细胞核移植到去核的受精卵后，得到发育正常的蝌蚪 。在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后 发育形成的胚胎样小体，可见癌细胞也可以发育成类 似胚胎的组织。反之, 把正常6 d小鼠胚胎细胞植入到 成年小鼠睾丸内则可形成畸胎瘤。这些都从发育生物学角度证实了肿瘤细胞和受精卵在 一定条件下具有互变性，肿瘤细胞也能像受精卵一样 发育成类胚胎组织，二者有明显的相似之处。发育生物学胚胎发育与肿瘤发生一、胚胎发育发育生物学胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生 人胚发育的三个阶段 1) 胚前期: 受精-第2周末受精卵形成到二胚层胚盘出现发育生物学胚胎发育与肿瘤发生2) 胚期: 第3周-第8周末细胞迅速增殖，形成各种器官、系统，演变为 雏形胎儿发育生物学胚胎发育与肿瘤发生3) 胎期: 第9周-出生器官、系统发育，出现功能活动。胎儿逐 渐长大至成熟娩出发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育阶段发育生物学胚胎发育与肿瘤发生二细胞期 受精后 1836h卵裂的各阶段受精卵四细胞期 受精后 3648h8细胞期 受精后 4860h发育生物学胚胎发育与肿瘤发生桑椹胚1216细胞期 受精后第三天发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚泡外观与内部结构胚泡外观胚泡内部结构发育生物学胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生Important issues Cell proliferation Cell differentiation发育生物学胚胎发育与肿瘤发生二、肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：1. 肿瘤是一种基因病；2. 肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；3. 原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活；4. 肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积 累的过程；5. 肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。 发育生物学胚胎发育与肿瘤发生GENE DAMAGE发育生物学胚胎发育与肿瘤发生 肿瘤：多步骤发生、多基因突变的演进性机制发育生物学胚胎发育与肿瘤发生在细胞生长、复制的过程中，可能随机 地存在着破坏细胞生长分裂调控机制的基因 突变。如果这种突变发生，所产生的是“基因 受损(gene damage)”的子细胞，当“基因受损” 不断累积，细胞将失控性增长与分裂，显示 其异质性的生物学行为。发育生物学胚胎发育与肿瘤发生1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能够使 正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于人类 的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期的进 化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细胞的 生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期 进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生某些 错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时，极易 导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌 基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿瘤的 转化基因(transforming gene)或癌基因(oncogene)。 1989年的诺贝尔奖原癌基因发育生物学胚胎发育与肿瘤发生proto-oncogenes:qThe normal precursors of these above genes are termed proto-oncogenes and are essential for normal cell growth and differentiation.J. Michael Bishop Harold E. VarmusThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 was awarded jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus “for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes“发育生物学胚胎发育与肿瘤发生 主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤生长因子PDGF链 sis 过度表达 星形细胞瘤，骨肉瘤纤维母细胞生长因子 hst-1 过度表达 胃癌int-2 扩增 膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤生长因子受体EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌erb-B2 扩增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌erb-B3 过度表达 乳腺癌集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B，家族性甲重排 状腺髓样癌，自发性甲状腺乳头状癌发育生物学胚胎发育与肿瘤发生信号转导蛋白GTP结合蛋白 ras 点突变 肺癌、结肠癌，胰腺癌，多种白血病 非受体型酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病 核调节蛋白转录活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤N-myc 扩增 神经母细胞瘤，小细胞肺癌L-myc 扩增 小细胞肺癌细胞周期调节蛋白 cyclinD 易位 套细胞淋巴瘤周期素 扩增 乳腺癌，肝癌，食道癌周期素依赖激酶 CDK4 扩增或点突变 胶质母细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤发育生物学胚胎发育与肿瘤发生抑癌基因20世纪80年代后期，又发现与原癌基因编码的蛋 白质促进细胞生长相反，在正常情况下细胞内的另一 类基因的产物能抑制细胞的生长。谓之抗癌基因 (antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢 失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细 胞即可能转变为肿瘤细胞。自1986年首次分离Rb后， 已发现10余个抑癌基因，它们以缺失、突变等方式在 人类肿瘤的形成中发挥作用。 发育生物学胚胎发育与肿瘤发生常见的抑癌基因发育生物学胚胎发育与肿瘤发生原癌基因：本来就存在于正常细胞中，以非激 活形式存在的一类基因，它的异常表达或表达 产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。抑癌基因：指某种基因当其受阻抑、失活、丢 失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转 化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则 可抑制细胞的恶性表型。发育生物学胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的原因发育生物学胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制（一）细胞周期调控异常Cyclin/cdk/CKIv RB途径v P53介导的校正点紊乱v 信号转导分子发育生物学胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制（二）肿瘤细胞凋亡机制受阻 肿瘤细胞凋亡的调控异常：caspase 肿瘤细胞端粒酶异常发育生物学胚胎发育与肿瘤发生Elizabeth H. Carol W. Greider Jack W. Szostak BlackburnThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 was awarded jointly to Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider and Jack W. Szostak “for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase“.发育生物学胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制（三）肿瘤细胞分化调控异常 Wnt信号传导通路 钙依赖黏附素/连环蛋白途径 Heagehog/Patched/Smoothened通路 Notch通路 TNF（肿瘤坏死因子）家族发育生物学胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制（四）肿瘤细胞的侵袭及转移分子机制发育生物学胚胎发育与肿瘤发生肿瘤细胞的侵袭及转移机制肿瘤细胞侵袭和转移的过程：1. 肿瘤细胞生长、浸润、原位释放2. 肿瘤细胞向循环系统运动3. 在循环系统中存活4. 通过与远处循环管道内皮细胞和基质作用而停留5. 迁移入组织6. 在组织中生长发育生物学胚胎发育与肿瘤发生恶性肿瘤转移示意图vesselsCancer cellNK cell移出血管外 ，形成转移 灶发育生物学胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生三、胚胎发育与肿瘤发生的相似性发育生物学胚胎发育与肿瘤发生vWNT基因 Wg（ WNT1同源基因 ）在果蝇体节形成中有重要作 用。而WNT在肿瘤发生中有很大的潜能。Hedgehog/Patched/Smoothened通路此通路对果蝇细胞命运起决定作用，同时与肿瘤细 胞分化有一定联系。（一）发育过程与肿瘤发生受到相同基因调控发育生物学胚胎发育与肿瘤发生发育生物学胚胎发育与肿瘤发生（二）胚胎植入与肿瘤浸润有一定相似性发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎植入与肿瘤浸润的相似性1、胚胎植入生理过程与肿瘤浸润病理过程相似胚胎植入过程肿瘤浸润发育生物学胚胎发育与肿瘤发生 胚胎着床（Implantation）也称植入（Imbed），是 指处于活化状态的胚泡与处于接受状态的子宫相互 作用，最后导致滋养层与子宫内膜建立紧密联系的 过程，需定位、黏附、穿透3个阶段。着床是一个极 其复杂的、程序化的过程，受激素-免疫-细胞因子、 粘附分子网络系统等多种因素的调控。 发育生物学胚胎发育与肿瘤发生2、参与胚胎植入与肿瘤转移的蛋白水解酶的相似性胚胎滋养层细胞肿瘤细胞合成纤溶酶原激活因 子u-PA和 MMP降解ECM与ECM中LN受体结合 促进细胞在LN中扩展促进胚胎植入促进肿瘤细胞转移发育生物学胚胎发育与肿瘤发生3、生长因子生长因子在胚胎植入与肿瘤浸润过程中的相似性EGF/TGF子宫雌激素EGF受体胚胎滋养层诱导u-PA和MMP表达促进滋养层细胞侵入ECM生长因子受体的持续激活可能