出血性疾病出血性疾病大连医科大学附属第一医院贾治林 2016.11.14特发性血小板减少紫癜特发性血小板减少紫癜 (Idiopathic thrombocytopenic (Idiopathic thrombocytopenic purpura ITP)purpura ITP)免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症 (immune (immune thrombocytopenia ITP)thrombocytopenia ITP)1了解病因和发病机制 23熟悉鉴别诊断讲授目的和要求掌握临床表现、诊断标准、治 疗原则一、概 念是一组免疫介导的血小板过度破坏所致的 出血性疾病（Hemorrhagic Disease)。年发病率5-10/10万，半数儿童。多于感染后数天或数周内。70%80%的患儿可以痊愈，而余下的20%30%可能发展为慢性ITP。成人ITP以育龄妇女居多，约80%的患者呈慢性过程。 感染:细菌或病毒免疫因素脾的作用女性多见，可能与雌激素有关二、病因和发病机制血小板破坏增多：抗血小板自身抗体血小板破坏增多：抗血小板自身抗体 血小板生成减少：骨髓中血小板分化和成熟障碍、血小板生成减少：骨髓中血小板分化和成熟障碍、 血小板生成素血小板生成素(TPO)(TPO)可促进可促进ITPITP患患 者巨核细胞的分化与成熟。者巨核细胞的分化与成熟。1951年Dr William Harrington将ITP患者的血浆输给自己和志愿者, 出现了一过性严重plt减少。三、临床表现出 血血象血象血小板明显减少，急性型发作期血小板常低于血小板明显减少，急性型发作期血小板常低于 201020109 9/L/L，慢性型常为，慢性型常为3030801080109 9/L/L，血小板体积，血小板体积 常增大。红细胞、白细胞及分类多正常。常增大。红细胞、白细胞及分类多正常。止血和血液凝固试验止血和血液凝固试验出血时间延长，凝血机制及纤溶机制检查正常。出血时间延长，凝血机制及纤溶机制检查正常。血小板生存时间血小板生存时间90%90%明显缩短。明显缩短。血小板抗体升高血小板抗体升高四、实验室检查血小板寿命检测血小板寿命检测1.同位素测定法：111In，51Cr标记2.非同位素测定法：丙二醛与TXB2法3.网织血小板检测法抗核抗体等抗体检测抗核抗体等抗体检测实验室检查巨核细胞系统原始巨核细胞 幼稚巨核细胞 成熟巨核细胞 裸核巨核细胞 血小板MATURATIONMATURATION实验室检查：骨髓检查1. 1.巨核细胞大多增多；巨核细胞大多增多；2.2.巨核细胞发育成熟障碍巨核细胞发育成熟障碍：巨核细胞体积变小：巨核细胞体积变小，胞浆颗粒减少，幼稚巨核细胞增多，产板巨核，胞浆颗粒减少，幼稚巨核细胞增多，产板巨核 细胞减少；细胞减少；3.3.红系和粒、单核系正常。红系和粒、单核系正常。实验室检查：骨髓检查特发性血小板减少性紫癜骨髓报告1.皮肤粘膜及内脏广泛性出血；2.多次检查血小板计数减少；3.脾不大；4.骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍；5.糖皮质激素或脾切除治疗有效；6.排除其他继发性血小板减少症。五、诊 断出血出血 过多ITP如合并自身免疫性溶血性贫血时称Evans综合征急慢性ITP的鉴别n n再生障碍性贫血（再生障碍性贫血（AA)AA)n n白血病白血病(Leukemia)(Leukemia)n n骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDSMDS）n n系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）n n药物性免疫性血小板减少药物性免疫性血小板减少鉴别诊断六、治 疗ITP急症处理慢性ITP的初始治疗慢性难治性ITP的治疗其它治疗出血重者：卧床休息，软食，避免刷牙等。出血重者：卧床休息，软食，避免刷牙等。止血药：云南白药胶囊、酚磺乙胺等止血药：云南白药胶囊、酚磺乙胺等一般治疗适应症：适应症：pltplt201020109 9/L/L；活动性出血；活动性出血；近期将手术或分娩者。近期将手术或分娩者。 主要治疗：主要治疗：1.1.血小板输注血小板输注2.2.静脉输注丙种球蛋白静脉输注丙种球蛋白(IVIg) 0.4g/kg.d(IVIg) 0.4g/kg.dd d或或 1.0g/kg.d 1.0g/kg.d d d3. 3.大剂量甲基强的松龙 大剂量甲基强的松龙 1.0g/d3d1.0g/d3d4. 4.血浆置换血浆置换急症处理治疗目的治疗目的: :使使pltplt升到安全水平，升到安全水平，防止严重出血防止严重出血，而，而 不是使不是使pltplt计数达到正常。计数达到正常。治疗前应评价患者的风险 治疗前应评价患者的风险/ /收益比。收益比。1.1.对于对于plt3010plt30109 9/L/L，无明显出血的患者一般无须治疗。，无明显出血的患者一般无须治疗。2.2.仅在患者可能进行其他可引起出血的处置时，如手术、拔仅在患者可能进行其他可引起出血的处置时，如手术、拔牙或分娩，才需要治疗。牙或分娩，才需要治疗。慢性ITP初始治疗2静脉输注 丙种球蛋 白 慢性ITP初始治疗13脾切除术 肾上腺糖 皮质激素 （首选） 成人成人ITPITP的首选药物，近期有效率的首选药物，近期有效率80%80%。作用机制：减少血小板抗体的产生及减轻抗原抗体结合； 作用机制：减少血小板抗体的产生及减轻抗原抗体结合； 抑制单核巨噬细胞对抑制单核巨噬细胞对pltplt的破坏；改善毛细血管的通透的破坏；改善毛细血管的通透 性；刺激骨髓造血及性；刺激骨髓造血及pltplt向外周血释放。向外周血释放。醋酸泼尼松醋酸泼尼松：1mg1mgkgkg d d，pltplt正常渐减量，以正常渐减量，以5 510mg/d10mg/d 维持维持3 36 6个月。个月。减量过程中易复发，仅减量过程中易复发，仅1/31/3的患者可长期的患者可长期 缓解。停药后仅缓解。停药后仅10%10%20%20%的患者长期缓解无需治疗。如果的患者长期缓解无需治疗。如果 足量泼尼松应用足量泼尼松应用4 4周无效应考虑其他方法。周无效应考虑其他方法。地塞米松地塞米松：40mg/d4d40mg/d4d，若，若6 6个月内个月内pltplt降至降至301030109 9/L/L以以 下，则重复下，则重复 1 1次，然后泼尼松次，然后泼尼松15mg/d15mg/d维持，并逐渐减量（维持，并逐渐减量（ 最近欧美的指南已将大剂量地塞米松治疗列入最近欧美的指南已将大剂量地塞米松治疗列入ITPITP的一线的一线 治疗）。治疗）。肾上腺糖皮质激素适应症：起效快，多用于临床出血症状较重、起效快，多用于临床出血症状较重、pltplt数目数目较低的重症较低的重症ITPITP患者或者脾切除术前。患者或者脾切除术前。n机制: 封闭巨噬细胞封闭巨噬细胞FcFc受体，受体，pltplt破坏减少；抑制抗体破坏减少；抑制抗体 产生。产生。n剂量：0.4g/(kg0.4g/(kg d)5d d)5d 或或1.0g/(kg1.0g/(kg d)1d d)1d n有效率：757592%92%n n5 57 7天起效，但不持久，一般不超过天起效，但不持久，一般不超过4 4周周, ,极少数病例表极少数病例表 现为持续反应。现为持续反应。 静脉输注丙球脾切除术适应证：正规糖皮质激素治疗无效，病情迁延正规糖皮质激素治疗无效，病情迁延3 36 6个月； 个月； 泼尼松泼尼松30mg/d30mg/d维持者；有糖皮质激素使用禁忌 维持者；有糖皮质激素使用禁忌 证；证；5151CrCr扫描脾区放射指数增高；扫描脾区放射指数增高；禁忌证：年龄年龄22岁；妊娠期；因其他疾病不能耐受手术；岁；妊娠期；因其他疾病不能耐受手术； 有效率：70%70%90%90%；慢性难治性ITP定义标准剂量糖皮质激素治疗无效PLT 30109/L无引起PLT减少的其它原因 ITP病程 6个月难 治 性 ITP占ITP的11% 35%环孢素环孢素A(CsA)A(CsA) 用量用量4 46mg6mgkgkg d3d3月，有效月，有效率率65%65%左右。左右。环磷酰胺和硫唑嘌呤环磷酰胺和硫唑嘌呤 3 30 0% %的慢性的慢性ITPITP有效，一般有效，一般5050150 mg/d150 mg/d，起效慢，常于治疗后，起效慢，常于治疗后1 12 2月起效，停月起效，停 药后易复发，与糖皮质激素有协同效应。药后易复发，与糖皮质激素有协同效应。免疫抑制剂(二线治疗）骁悉骁悉(MMF)(MMF) 抑制、淋巴细胞增殖，抑制抗体 抑制、淋巴细胞增殖，抑制抗体 生成剂量生成剂量1.5g/d1.5g/d，3 36 6月月长春新碱长春新碱 常与其他药物合用，很少单用。一般常与其他药物合用，很少单用。一般1 12mg/d2mg/d，每周，每周1 1次。完全缓解率次。完全缓解率25%25%50%50%，维持时间，维持时间 短。短。免疫抑制剂作用机制作用机制: : 免疫调节，影响免疫调节，影响FcFc受体或受体或Th/TsTh/Ts数量和数量和 比例比例 常用剂量常用剂量: 0.2g: 0.2g，tid, potid, po起效慢，多在起效慢，多在3 3个月后个月后pltplt升高升高, ,需逐步减量，若需逐步减量，若6 6个月内停药大多数患者很快复发，若维持治疗达个月内停药大多数患者很快复发，若维持治疗达 1 1 年以上，部分患者可在停药后持续缓解。与泼尼松年以上，部分患者可在停药后持续缓解。与泼尼松 有协同作用，合用可减少泼尼松用量，尤其适用于有协同作用，合用可减少泼尼松用量，尤其适用于 需较大量泼尼松维持治疗的患者。副作用主要为肝需较大量泼尼松维持治疗的患者。副作用主要为肝功损害，月经减少，偶有多毛，停药后可恢复功损害，月经减少，偶有多毛，停药后可恢复。 达那唑n n美罗华美罗华 一种针对一种针对B B淋巴细胞淋巴细胞CD20CD20抗原的单抗，能抗原的单抗，能 特异性结合并溶解特异性结合并溶解CD20+BCD20+B淋巴细胞，阻止自身抗淋巴细胞，阻止自身抗 体的产生，近来有用于治疗难治性体的产生，近来有用于治疗难治性ITP ITP 。n n用法：用法：375mg/m375mg/m2 2,1/w4,1/w4次次n n有效率有效率50%50%左右左右n n该药价格昂贵该药价格昂贵 , ,临床应用较少临床应用较少, ,远期疗效需进一步远期疗效需进一步 观察观察。抗CD20单抗重组人血小板生成素重组人血小板生成素 (rhTPO) (rhTPO) 是刺激巨核是刺激巨核细胞系生长、分化、成熟的一种细胞因子。细胞系生长、分化、成熟的一种细胞因子。2w2w。白介素白介素-11-11（IL-11)IL-11)促血小板生长因子清除幽门螺杆菌清除幽门螺杆菌(HP)(HP)、 氨磷汀、氨磷汀、 脾区放疗脾区放疗等。等。其它治疗血小板抗体血小板抗体血小板寿命血小板寿命缩短（脾）缩短（脾） 血小板减少血小板减少皮肤粘膜出血皮肤粘膜出血及内脏出血及内脏出血首选激素首选激素 治疗治疗脾切除脾切除小 结骨髓象示巨核细 胞增多或正常， 伴成熟障碍。过敏性紫癜过敏性紫癜 （allergic purpura APallergic purpura AP）大连医科大学附属第一医院血液科一、概 述 是一类常见的血管变态反应性疾病； 发病具有季节性特征，春、秋、冬季均可发病， 夏季少见； 多发于学龄前和学龄期儿童，男孩发病率高于女 孩； 临床表现为特征性皮疹，常伴关节痛、腹痛、便 血及蛋白尿、血尿；二、病因及发病机制病因不清：1）感染：细菌