ICU中CRRT抗凝应用出血MODS 管路使用时间血小板减少Here we will learn困惑？ 纠结？ 维持体外循环管路系统的通畅 维持滤器的有效滤过功能 预防因体外循环引起凝血活化而诱发的 血栓、栓塞性合并症发生 减少体外循环引起凝血活化而导致的补 体和细胞因子的激活，减轻炎症反应CRRT抗凝的作用凝血机制a a- -a a- -C Ca a2+2+-PF-PF3 3a aa a a a a a+a a+PF+PF3 3ProthrombinProthrombinThrombinThrombinFibrinogenFibrinogenFIBRIN CLOTFIBRIN CLOTFibrin monomerFibrin monomerTissue factorTissue factor（TFTF）a aa a- -TF- CaTF- Ca2+2+C Ca a2 2内源凝血系统内源凝血系统外源凝血系统外源凝血系统共同途径共同途径+ +CRRT中发生凝血的原因 患者因素 血管因素 体外循环 治疗过程CRRT中发生凝血的原因 患者因素血小板计数和功能组织因子凝血途径的激活体内抗凝物质浓度的下降抗凝血酶、 heparin cofactor II, 蛋白C、 组织因子途径抑制物（TFPI）纤溶抑制血液成分的输注CRRT中发生凝血的原因 血管因素血管充盈度患者体位的变化胸腔内负压导管的位置、直径、长度 体外循环因素滤器特性（材料、形状, 表面、空心纤维长度、孔径、肝素包被）管路（材料、包被）动静脉壶（ bubble trap chamber）中气血接触血流间断CRRT中发生凝血的原因CRRT中发生凝血的原因 治疗过程血流速度超滤率前稀释or后稀释护理因素对报警的反应时间CRRT中抗凝不当的危害 抗凝不足、频繁凝血更换管路血液的损失治疗时间缩短治疗成本增加 过度抗凝导致出血甚至危及生命CRRT抗凝方式选择 全身性抗凝（systemic anticoagulation)肝素、肝素类似物、Factor Xa inhibitors、凝血酶直接抑制剂 最小化全身性抗凝（Minimal systemic anticoagulation）前列环素、前列腺素E1、蛋白酶抑制剂 局部抗凝（regional anticoagulation）枸橼酸、肝素-鱼精蛋白 无抗凝剂（No anticoagulationCRRT抗凝-全身性抗凝 普通肝素（Unfractionated heparin）CRRT中最常使用的抗凝剂酸性粘多糖，分子量 5-30 kDa不能被透析和血液滤过清除，主要在肝脏代谢，代谢产物经肾脏排出血浆半衰期从30min 到3h与抗凝血酶结合，增强抗凝血酶与凝血酶的亲和 力，抑制凝血酶(a因子)和a因子发挥抗凝活性CRRT抗凝-全身性抗凝CRRT抗凝-全身性抗凝 普通肝素管路预冲1000-10000Iu肝素加入1-2L的生理盐水作为预冲溶 液灌满管路及滤器配制4%肝素盐水保留灌注滤器和管路30min后， 用500ml生理盐水冲洗后上机负荷剂量加维持剂量 10-20Iu/kg的首剂，治疗过程中从循环的动脉端 给予3-20Iu/ kg.h的维持剂量2000-5000Iu首剂，5-10IU/kg.h维持CRRT抗凝-全身性抗凝 普通肝素重症患者普通肝素的有效性、安全性、抗凝 效果之间的关系非常复杂由于抗凝血酶水平低下产生肝素抵抗UFH与药物、细胞、蛋白非特异性结合UFH大分子片段（anti-a)较小分子片段(anti-a) 更易清除。以APTT监测UFH的抗凝活性受到限制以ACT监测并不确切，ACT易受干扰CRRT抗凝-全身性抗凝 普通肝素APTT监测仍是最常用的监测肝素抗凝和安全性的指标将APTT维持在正常值的1-1.4倍可取得较好的抗凝效果且出血风险低APTT应当在负荷后6h监测，并根据结果调整维持剂量CRRT抗凝-全身性抗凝 普通肝素优点： 价格便宜 易于使用APTT监测能够用鱼精蛋白中和临床经验丰富半衰期短有效抗凝 普通肝素缺点： 全身出血风险大 药代动力个体差异大重症患者半衰期延长抗凝血酶依赖导致肝素诱导的血小板 减少（HIT）CRRT抗凝-全身性抗凝 低分子肝素（Low molecular weight heparins， LMWH）为普通肝素的解聚产物，分子量在5kD左右（4000- 8000D)CRRT抗凝-全身性抗凝 LMWH抑制凝血酶作用降低，对a抑制作用增强与蛋白结合率低，具有稳定的药代动力学抗a活性与剂量之间存在线性关系平均半衰期为2-4h，肾衰患者中明显延长不被透析和血液滤过清除，但也有报道高通量膜比低 通量膜需要更多的依诺肝素CRRT抗凝-全身性抗凝 LMWH那屈肝素(速碧林）Natroparin 4100u依诺肝素（克赛）Enoxaparin 20mg达肝素钠（法安明）Dalteparin 5000uCRRT抗凝-全身性抗凝 LMWH Natroparin, Dalteparin 方案一 15-25u/kg Loading 5-10u/kg.h Maintenance方案二 3000-4000u 30min before CRRT1500-2000u repeat Enoxaparin 0.15mg/kg loading0.05mg/kg.hour maintenanceCRRT抗凝-全身性抗凝 LMWHLMWH抗a活性与延长体外循环管路的寿 命在不同研究中的结论不同。一般采用固定剂量的抗凝方式，但在慢性肾 衰患者中可能发生严重出血，长时间使用时监 测抗a水平，使其维持在0.25-0.35u/ml之间更 为安全，大于0.45-0.8u/ml，出血明显增加CRRT抗凝-全身性抗凝 LMWH优点有效抗凝效果稳定的药代动力学特性和抗凝活性对血小板影响小対脂质影响小 LMWH缺点全身出血仅有部分能为鱼精 蛋白拮抗仍然存在HIT抗a监测不能普遍 使用CRRT抗凝-全身性抗凝Neither UFH nor LMWH has been definitely proven tobe superior.CRRT抗凝-全身性抗凝 肝素类似物达那肝素（Danaparoid，Orgaran)是一种由 84% 硫酸乙酰肝素、 12%硫酸皮 肤素和 4%硫酸软骨素所构成的糖胺聚糖的混 合物分子量为 5 .5 KDa, 通过与抗凝血酶结合而 发挥抗凝作用, 具有较高的抗a 活性，抗a活 性与抗a活性之比为28:1CRRT抗凝-全身性抗凝 肝素类似物达那肝素（Danaparoid，Orgaran)达那肝素对血小板的影响微弱,可用于 H IT 患者的抗凝治疗, 但5-10%的HIT患者中会出现交叉反应。使用前需排除交叉反应。不能被透析清除，无拮抗剂半衰期长，24h, 在肾衰患者中半衰期延长达48h长时间使用需监测抗a活性CRRT抗凝-全身性抗凝 肝素类似物达那肝素（Danaparoid，Orgaran)在一项小样本的研究中（13例），出血率达46% (6例)。方案： 750u loading 1 2 U/ Kg /h maintenance抗 Xa因子水平控制在 0 . 25 0 .35 U/ ml 肝素诱导的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）HIT-为非免疫介导的早期的、有限的、可 自行恢复的血小板减少HIT-为大量血小板减少、具有出血风险、 异常高凝状态、heparin/PF4 抗体形成的临床综 合征肝素结合于PF4与链长和硫酸化程度有关CRRT抗凝-全身性抗凝CRRT抗凝-全身性抗凝 肝素诱导的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）UFH、LMWH、 Danaparoid均可导致HIT， 但LMWH较少引起、 Danaparoid只在10%的 HIT中存在HIT。UFH 2.6%LMWH 0.2%CRRT抗凝-全身性抗凝 Factor Xa inhibitors戊多糖（Pentasaccharides）磺达肝素钠（Fondaparinux）戊多糖的甲氧基衍生 物，分子量1728kDa通过与抗凝血酶结合而仅表现出抗 a活性, 对 ACT 和 APTT 值无影响, 需监测患者的抗 a活性 Factor Xa inhibitors戊多糖（Pentasaccharides）磺达肝素的半衰期为 17h主要通过肾脏清除,无特定的拮抗剂，重组a可逆转其效应不与HIT抗体产生交叉反应CRRT中使用经验有限CRRT抗凝-全身性抗凝CRRT抗凝-全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第一代产品 重组水蛭素(recombinant hirudin）r-hirudin分子量6.98kDa不依赖于辅助因子直接抑制凝血酶不与heparin/PF4抗体发生交叉反应半衰期为60-100min，不能透过透析膜，但可 以被血液滤过清除CRRT抗凝-全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第一代产品 重组水蛭素(recombinant hirudin）作为HIT的一线选择，但在CRRT使用中存在以下问题：无尿时，半衰期延长至50h5天后，44%治疗患者产生hirudin抗体，减少了清除、 增加了活性，增加了出血风险APTT值只在低剂量时存在线性关系，高剂量时需要 监测更可靠的ecarin凝血时间（ECT），该法未普遍开展再次使用时可能存在过敏反应CRRT抗凝-全身性抗凝凝血酶直接抑制剂第一代产品 重组水蛭素(recombinant hirudin）CRRT抗凝-全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第二代产品 阿加曲班（argatroban)精氨酸衍生物，直接抑制凝血酶，不与 heparin/PF4抗体结合在肝脏代谢、经胆汁排泄半衰期短，长期透析患者的半衰期为35Min无特效拮抗剂APTT与剂量之间存在较好的相关性CRRT抗凝-全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第二代产品 阿加曲班（argatroban)用于HIT和缺乏抗凝血酶出现肝素抵抗的 CRRT患者方案 ： 250ug/kg loading 0.5-2ug/kg.min maintenanc（肝衰竭时0.5ug/kg.min)APTT在正常1-1.4倍CRRT抗凝-全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第三代产品硫酸软骨素b（dermatan sulfate）天然的葡糖胺聚糖，通过增强内源性肝素辅助因子选择性抑制凝血酶不与血小板产生作用易于使用APTT监测肾衰时延长半衰期2.5-3倍已有用于CRRT的抗凝的报道CRRT抗凝-最小化全身性抗凝 血小板抑制剂前列腺素E1和I2（Prostacyclin and prostaglandin E1）作用于血管内皮细胞，舒张血管及抑制血小板聚集 ，并可抑制血小板和非生物表面的依附血管舒张作用半衰期2 min，而抗血小板的效应能持 续2h常见不良反应是低血压和颅内压增高不良反应发生与剂量和输入途径有关，5ng/kg.min较 20ng/kg.min较少低血压发生，体外循环输注较静脉输注 较少不良反应发生CRRT抗凝-最小化全身性抗凝方案：一、5 ng/kg/min PGE1 and 6 IU/kg/hr heparin 二、 20 ng/kg/min PG