免疫组化在来源未明的转移癌鉴别诊断中的应用中山大学附属第一医院病理科薛 玲转移癌鉴别的意义： 病人想知道 临床医生想知道 治疗的需要：一些特殊部位的肿瘤需特殊治疗，如乳腺癌等如何寻找原发灶？ 临床路径：全身CT,MRI,消化道钡餐，乳腺造影（mammography）, 腹部B超，胸部 x-rays,骨扫描,纤支镜,胃镜和肠镜 病理免疫组化：MCUO: 是否为真正的癌? CK系列, Vimentin，S-100，LCA 等注意：广谱CK最好！ 有些癌CK可能阴性： 肾上腺皮质癌 甲状腺未分化癌 肉瘤样癌 非癌，但表达CK的肿瘤： 恶性黑色素瘤 免疫母/间变性淋巴瘤，骨髓瘤 上皮样肉瘤，滑膜肉瘤，横纹肌样瘤 平滑肌和血管源性肿瘤Keratin Keratin至少有20个亚型，命名为CK1-20; 根据分子量分为高分子和低分子CK； 根据等电点分为酸性和碱性CK; 根据中间丝的类型分为 I型和II型。 低分子/酸性/ I 型；高分子/碱性/ II 型CK亚型在各种组织中的表达上皮类型Type IIType I 分 布单层上皮818大多数分泌上皮和实质性细胞719管道上皮 (如胆管、胰管、肾集 合管）和胃肠道上皮20胃肠道上皮, 皮肤Merkel 细胞 口腔黏膜味蕾细胞复层鳞状上皮514鳞状上皮的基底细胞，腺上皮，肌上皮细胞, 间皮细胞15角化性鳞状上皮细胞818,19非角化性复层鳞状上皮细胞CK的表达特点 CK 在正常组织和其来源的肿瘤中的表达一致，这有助于确定肿瘤的原发部位,但不能鉴别良恶性。 CK 的表型在原发癌和转移癌中表达一致。 在所有CK中最有帮助的是 CK 7和 CK20, 其次为CK 5/6、14和 CK17 。CK 7/CK 20在各种癌中的表达CK 7+/CK 20+ 移行细胞癌(89%/25%) ，胰腺癌(65%/77%)CK 7+/CK 20 - 非小细胞肺腺癌(72%/92%)，乳腺癌(82%/89%)，非黏液性卵巢癌(100%/96%)子宫内膜癌(80%/100%)，恶性间皮瘤(69%59%)CK 7-/CK 20+ 结、直肠癌(75%/ 90%)CK 7-/CK 20 - HCC (77%/90%)，肾细胞癌(71%/ 90%)，前列腺癌(62%/ 75%)，鳞癌(92%/ 50%)肺小细胞癌(82%/ 73%)CK亚型在各种癌中的表达5/6 7 14 17 8/18 20乳腺癌 1989 15 7 26 0 结直肠癌 5 5 5 0 10 95 胰腺癌3786 21 85 0 79 生殖系统癌30 100 14 12 11 3 前列腺癌 025 5 0 60 0 肾细胞癌 210 0 0 60 0 胃癌 030 0 0 60 40 膀胱癌 8196 26 - 38 25 甲状腺癌 0 100 0 4 0 0 肺腺癌 2 100 18 10 86 10CK之外的其它标志物神经内分泌标记物（1） Chromogranin (A)为神经内分泌颗粒中的一种主要的可溶性蛋白对于含有大量神经内分泌颗粒的肿瘤高度敏感 对于含有少量神经内分泌颗粒的肿瘤敏感性较差， 如燕麦细胞癌基本无假阳性神经内分泌标记物（2） Synaptophysin为一种39 Kd 的糖基化钙结合蛋白，存在于神经内 分泌颗粒中常规方法可以很好的保存其抗原性是具有神经和神经内分泌分化组织/肿瘤的广谱标 志物，与 chromogranin A 不一定同步反应敏感，高度特异性神经内分泌标记物（3） Neuron-Specific Enolase（NSE）为一种存在于神经元以及中枢和外周神经内分泌细胞中的酶对于神经和神经内分泌肿瘤比较敏感 (60-90%) ；特异性亦比较高（95%）神经内分泌标记物（4）特殊内分泌细胞的标志物垂体: GH, FSH, LH, ACTH, PL, TSH胰腺: Insulin, glucagon, gastrin, somatostatin甲状腺: Calcitonin，Thyroglobulin是否为神经内分泌癌？KeratinChromograninSynaptophysin(Specific hormone)生殖细胞肿瘤标志物 胎盘碱性磷酸酶 (PLAP) 对生殖细胞肿瘤（包括生殖细胞原位癌）高度敏感 特异性不够某些乳腺癌,胃肠道、前列腺和泌尿道肿瘤阳性 OCT4 未分化干细胞阳性，正常曲细精管阴性 对精原细胞瘤和胚胎性癌高度特异和敏感 AFP 卵黄囊瘤和部分胚胎性癌阳性 特异性不够 hCG 主要染合体滋养层细胞 对肿瘤类型缺乏特异性 CD30 在生殖细胞肿瘤中对胚胎性癌高度特异睾丸生殖细胞肿瘤OCT4 CD117 CD30 Pan-CK HCG AFP精原细胞瘤 + + - -/+ +/- -胚胎性癌 + - + + +/- -/+卵黄囊瘤 - - + +/- +绒癌 - - - + dif+ -生殖细胞肿瘤? KeratinPLAPEMAOCT4CD30HCGAFPCDX-2 的表达肿瘤类型 CDX-2 表达结直肠癌74/75十二指肠癌10/10胃癌 17/24食管癌 6/9胰腺癌7/22胆管癌 4/16 卵巢黏液癌 9/14在肺癌、乳腺癌、卵巢浆液性癌、前列腺癌、HCC、肾细胞癌和间皮瘤中几乎为0表达。TTF-1肺 %腺癌 73 鳞癌 10 大细胞癌 26 大细胞癌伴神经内分泌分化75 典型类癌 31 不典型类癌 100 小细胞癌 94其它小细胞癌 肺外小细胞癌 40 Merkel细胞癌 0甲状腺 %乳头癌 96 滤泡癌 100 Hurthle 细胞癌 20 岛状癌 100 髓样癌 99 间变癌 0 腺瘤 87其它腺癌乳腺、卵巢、子宫内膜、结肠、 肾、前列腺均为0表达P63P63在各类型肺癌中的表达 鳞癌97% 小细胞癌77% 大细胞神经内分泌癌50% 大细胞癌37% 腺癌30% 非典型类癌31% 典型类癌2%Hepatocyte 在上皮性肿瘤的表达器官肿瘤类型Total casesPositive casesPercent % 肝HCC968892肝、肺、胃肠道神经内分泌癌9444胃腺癌13431肺腺癌21524卵巢腺癌24416肺、胃肠道类癌10110胰腺腺癌1318肝胆管癌1417在其它器官（如大肠、肾、甲状腺等）各种肿瘤中表达几乎为0受 体 分 子 ER（Estrogen receptor）阳性判断：10%肿瘤细胞阳性乳腺癌及某些生殖系统肿瘤阳性 PR（Progesterone receptor）与ER相似PR的器官特异性较差 雄激素受体（Testosterone receptor）几种常见癌中免疫组化的表达特点肺癌 鳞癌：HMK CK (CK34bE12, CK5/6, CK14) ，P63+ 腺癌：Surfactant，CEA+，P63-/+非黏液型：CK7+/CK20-，MUC1+，TTF-1+黏液型：CK7+/CK20+，CDX-2+，MUC2+，TTF-1- 小细胞癌： Syn+/CgA+，TTF-1+，surfactant-，p63+/-，PAX-5+，CK7-/+ 类癌： CK7+/CK20-，Syn+/CgA+，TTF-1-/+ 其它神经内分泌癌：Syn+/CgA+，P63+/-乳腺癌：CK(CK7)+ ER、PR + 以下抗体特异性抗体 乳腺癌 其它癌GCDFP-1575% 5-10%Mammaglobin85% 15%BRST-175% 25%BRST-245% 2%乳腺癌：肺癌ER （75% vs. 1%）GCDFP-15 （70% vs. 0）Bcl-2 （79% vs. 6%）TTF-1（0% vs. 75%）Not CEA, vimentin, CK7, CD20卵巢腺癌卵巢黏液性腺癌CK7+ CK20+ b-catenin+原发性93% 58%10%肠道转移性45% 86% 83% 宫颈腺癌：子宫内膜腺癌p16, ER, PR, & HPV前列腺癌 前列腺腺癌阳性: PSA，PAcP，AMACR阴性: p63，CK34bE12，CK5/6无帮助: CK7，CK20 前列腺与精囊腺：MUC6肾 癌CD10 RCC CK7 AMACR c-kit CK34E12透明细胞癌 + + - - - -乳头状癌 + + + + - -嫌色细胞癌 - - + - + -嗜酸细胞癌 +/- - - - + -集合管癌 - - + - - +膀 胱 癌 尿路上皮癌CK7+，CK20-/+，CK5/6+，p63+，uroplakin+ 腺癌转移性: b-catenin(nuc+)，CK7-/CK20+，MUC2+，CDX-2+原发性： CK7+/CK20+/血栓调节素（thrombomodulin）+脐尿管癌：CK20+，MUC2+，CDX-2+中肾癌：CK7+/CK20+，CD10+，AMACR+ 小肠与大肠腺癌的对比抗体 小肠癌 大肠癌CK7+/CK20-33%0%CK7-/CK20+091%CK7+/CK20+67%1%CK7-/CK20-01%AMACR 5%62%间皮瘤与肺癌的鉴别间皮瘤肺癌间皮瘤与卵巢浆液性癌MesoSerous Ca D2-4093%13% Podoplanin93%13%Calretinin100%31% Keratin 5/693%31% Thrombomodulin73%4% MOC-315%98% Ber-EP413%100% B72.3073% BG83%73% CA19.9067% CD15058%甲状腺癌抗体 乳头癌 滤泡癌 髓样癌CK7+/CK20- + + +TGB + + -TTF-1 + + +Calcitonin - - +CEA-GOLD1 - - +HBME-1 + - -CK19 + - -鳞癌:CK14器官 总例数 阳性例数 阳性率宫颈15 13 87食管 14 14 100头颈部 30 27 90肺15 13 87总计74 67 91总结：器官特异性最好的标志物乳腺GCDFP-15 肺TTF-1 胃肠道CDX-2胃CDX-2 + Hep大肠CDX-2 + CK20 肝Hep 胰腺CK17 肾CD10 前列腺PSA 膀胱CK7, CK20, CK5/6 生殖细胞/胚胎癌OCT-4 间皮细胞Calret（CR） 甲状腺TGB 鳞状细胞CK14肾上腺皮质癌 大多数病例CK（）如果（+），