细菌的感染与免疫思 考n什么是感染？感染发生的条件是什么？n什么是免疫？免疫染发生的条件是什么？n感染与免疫的关系如何？n感染与免疫是如何互动发展的？n发生感染后我们该怎么做？n感染：病原体（细菌）突破生理屏障、侵入宿主机体，进行 生长繁殖、释放毒性物质等并与机体相互作用，引起一系列 、不同程度的病理过程；是病原菌与宿主在个体、细胞、和 分子水平相互作用的生物学现象。 n致病菌：侵入宿主机体并能引起感染的细菌，称为致病菌， 又称病原菌。n传染：病原菌从一个宿主（经时空转换）到另一宿主体内并 引起感染的过程。n非致病菌：侵入或入住宿主机体但不能造成宿主感染的细菌 ，又称非病原菌. n条件致病菌：侵入或入住宿主机体后，在正常情况下不致病 ，只有在某些特殊情况下才可致病的细菌，又称机会致病菌.n免疫：机体识别“自己”和“非己”具复杂结构大分子物质，从而维持自身内环境稳定的生理性防御机制。n先天性或天然免疫：屏障结构、吞噬细胞、体液因素。 n后天或获得性免疫：特异性免疫n抗感染免疫：微生物侵入宿主机体后，宿主免疫系统 产生抗感染免疫应答，以抑制或避免微生物致病作用 的过程（免疫防御）。感染与免疫n两者体现了细菌致病性与宿主机体的免疫力 之间的矛盾斗争关系n感染不形成：致病性 免疫力主 要 内 容n正常菌群与条件致病菌n细菌的致病机制n宿主的抗感染免疫n感染的发生与发展n医院感染n细菌感染的诊断与防治（一）正常菌群与条件致病菌n正常菌群及其分布n正常菌群：正常生理机体的体表及与外界环境接触、相通的皮肤粘膜或天然腔道中（表面、浅表层）寄居着的，对机体无害而有利或无害无利微生物群落的总称。鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型链球菌肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等外耳道 葡萄球菌、类白喉杆菌 绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌表皮葡萄球菌 口腔 甲，丙型链球菌 类白喉杆菌、肺炎球菌 奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌 螺旋体、放线菌、白念珠菌肠道 大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌 绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌 真菌、乳杆菌，双歧杆菌等阴道大肠杆菌、乳杆菌白念珠菌、类白喉杆菌非致病性分枝等皮肽 葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌 丙酸杆菌、类白喉杆菌、 非致病性分枝杆菌人 体 内 正 常 菌 群 的 分 布眼结膜 白色葡萄球菌、干燥杆菌尿道 白色葡萄球菌、类白喉杆菌、 非致病性分枝杆菌人体各部位正常细菌数量 部位主要菌类皮肤葡萄球菌、类自喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌、丙酸 杆菌、白念珠菌、白念珠菌（白假丝酵母菌） 口腔表皮葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳杆 菌、梭菌、类自喉杆菌、白假丝酵母菌、放线菌、螺旋体 鼻咽腔葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳杆菌 外耳道葡萄球菌、类自喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌 眼结膜白色葡萄球菌、干燥棒状杆菌、奈瑟菌 胃一般无菌 肠道大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、肠球 菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧杆菌、真细菌 、乳杆菌、白念珠菌（白假丝酵母菌） 尿道（白色）葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌阴道乳杆菌、大肠杆菌、类白喉杆菌、白念珠菌（白假丝酵母菌）人体常见的正常菌群有关正常菌群的研究微生态学n微生态学：从细胞、分子水平研究微生物与宿主、 环境（微生物与微生物、微生物 与宿主以及微生 物和宿主与外界环境）三者之间相互依存、相互制 约的综合性学科；也是研究微观生态平衡、生态失 调和生态调整的一门新兴学科。n正常菌群对构成生态平衡起重要作用n微生态平衡：机体内的正常微生物群在种类和数量方 面形成了某种相互可接受、容受的常态模式，与其共 同存在的环境（狭-宿主，广-外界环境）之间形成相 互依赖与相互制约的状态，并处于动态过程中以维系 机体的生理状态。正常菌群的生理功能n生物拮抗致病菌n屏障和占位性保护作用n产生有害代谢产物，有些菌可产生H2O2而杀伤其他细菌n营养竞争作用 n营养作用宿主n免疫作用宿主n抑制肿瘤作用宿主n抗衰老作用宿主健康青年粪便涂片健康壮年粪便涂片健康中年粪便涂片n微生态失调：当宿主（免疫、内分泌、营养、代谢 等）、正常微生物群（种类、数量、寄居部位等） 或外界环境（物理、化学、生物）等因素变化打破 了微生态平衡，即由生理性组合转变为病理性组合 的状态为微生态失调；最常见的是菌群失调。微生态失调主要原因n长期使用广谱抗生素：引起二重感染或重叠感染，是 一种菌群失调症(dysbacteriosis)。 n菌群失调：种群改变，各菌种间的比例发生较大幅度变化 而超出正常范围的状态，为菌群失调。 n菌群失调症：由于菌群失调而产生的疾病为菌群失调症。 n正常菌群寄居部位改变； n宿主免疫功能低下：免疫抑制剂、激素、射线照射等 。微生态失调的防治n保护宏观生态环境，防止外源性感染； n保护微生态环境： n消除引起或保持微生态失调的病理状态； n消除或缓解异常的解剖结构； n提高机体免疫力； n合理应用抗生素； n微生态调节剂的应用。 条 件 致 病 菌正常菌群与宿主间的生态平衡在某些情况下可被打 破而导致生态平衡失调时，某些原来在生理状态下 不致病的正常菌群因其异常生长代谢以致影响宿主 的生理生化机能，导致紊乱而发病，就成了条件致 病菌。n毒力弱或无明显毒力；n常为耐药菌或多重耐药菌；n新的机会性致病菌不断出现。条件致病菌致病的条件n寄居部位的改变n免疫功能低下n菌群失调n致病性(pathogenicity) ：细菌能对宿主感染致病的能力，又称病原性。n毒力(virulence)：病原体致病性的强弱程度n毒力常用半数致死量（LD50 ）或半数感染量（ ID50 ）表示n在规定的时间内，通过指定的感染途径，能使一定体重或年 龄的某种实验动物或组织培养细胞半数（50%）死亡或感染需要的最小细菌数或毒素剂量。（二）细菌的致病机制n细菌的毒力物质n细菌侵入的数量n细菌侵入的部位n宿主的免疫力毒素外毒素(exotoxin)内毒素(endotoxin)侵袭力荚膜 侵袭素侵袭酶类生物被膜粘附素体内优生抗原超抗原I 细菌的致病性毒素外毒素(exotoxin)内毒素(endotoxin)侵袭力荚膜 侵袭素侵袭酶类生物被膜粘附素体内优生抗原超抗原毒 力免疫病理损伤1、侵 袭 力n定义：致病菌突破宿主的皮肤、粘膜等生理屏障而进 入机体，并在体内定植、繁殖和扩散的能力。n侵袭力包括产生与粘附、定植和产生侵袭性相关物质 的能力。n粘附素（受体）：粘附、定植n荚膜n侵袭素（侵袭基因）：粘附于粘膜后再定植定植、生长代 谢、扩散-组织趋向/特异性n侵袭性酶类：辅助或增强细菌的扩散能力n生物膜（附着定居、信号传递、耐药基因和毒力基因捕获及转移 ）类别细菌侵袭力荚膜肺炎链球菌荚膜A群链球菌M蛋白伤寒沙门氏菌Vi抗原大肠杆菌K抗原粘附素大肠杆菌I型菌毛菌毛粘附素淋病奈瑟菌菌毛粘附素金黄葡萄球菌脂磷壁酸（LTA）A群链球菌LTA-M蛋白符合物苍白密螺旋体P1-3蛋白肺炎支原体P1蛋白侵袭性物质志贺菌p140MD/inv肠侵袭型大肠杆菌p140MD/inv假结核耶氏菌侵袭素小肠结肠炎耶氏菌侵袭素致病性葡萄球菌凝固酶A群链球菌透明质酸酶、链激酶、链道酶福氏志贺菌virGIPa、IPb、IPc（1）黏附素（adhensin）n黏附作用需要两个条件：黏附素和敏感宿主细胞表 面的黏附素受体n黏附素是一类细菌表面与黏附相关的蛋白质，按其 来源分为菌毛黏附素和非菌毛黏附素n菌毛黏附素：由菌毛分泌并存在于菌毛顶端如E.coli 的菌毛黏附素n非菌毛黏附素：来自于细菌表面的其他组分，如G-外 膜蛋白（OMP）、G+细胞壁表面分子。有菌毛的细菌无菌毛的细菌黏附机制n细菌和宿主：静电吸引、疏水作用、阳离子桥联作 用和配体-受体相互结合；距离-10nm；n黏附素受体多为靶细胞表面的糖类或糖蛋白；n细菌黏附素与宿主细胞表面黏附素受体结合的特异性决定了感染的组织特异性。n不同的配体与不同种的宿主结合n脑膜炎奈瑟菌：鼻咽上皮n淋病奈瑟菌：尿道柱状上皮n霍乱孤菌：肠上皮n肺炎支原体：呼吸道上皮n配体和受体的特异性结合及其相互作用，具有种属特 异性，是由基因控制的；n这是揭示和理解微生物感染性疾病的致病机制的基础，也 是免疫防治理论与实践研究的重要基础。细菌的组织趋向性细菌 组织脑膜炎奈瑟菌 鼻咽上皮、血管内皮淋病奈瑟菌 尿道上皮霍乱弧菌 肠上皮百日咳鲍特菌 呼吸道上皮幽门螺杆菌 胃黏膜A群链球菌 鼻咽上皮空肠弯曲菌 肠上皮肺炎支原体 呼吸道上皮 n定植：粘附素与宿主表面的粘附素受体发生特异性 结合，介导细菌进入宿主细胞间生长繁殖，形成细 菌群体。n细菌黏附后变化：有利于细菌的繁殖（2） 荚膜（capsule）n具有抗宿主吞噬细胞吞噬和抵抗体液中杀菌物质的 作用，使细菌在宿主体内大量繁殖和扩散；n荚膜在免疫逃逸现象中起重要作用，避免了被宿主 细胞的免疫防御机制杀灭；n如肺炎链球菌、淋球菌（3） 侵袭性酶n代谢过程中的胞外酶， 利于细菌在组织中扩散，协 助细菌抗吞噬n血浆凝固酶n耐热核酸酶u透明质酸酶u链激酶u链道酶u脂酶透明质酸酶（4）侵袭素n细菌的侵袭素是由侵袭基因(inv)控制、编码产生的蛋白，介导细菌侵入临近的敏感上皮细胞内（主要 是黏膜上皮细胞）繁殖并扩散到其他的组织细胞甚 至全身而引起侵袭性感染。n鼠伤寒沙门氏菌n福氏志贺菌n淋病奈瑟菌n某些毒力强或具有侵袭能力的病原菌主动侵入非吞 噬细胞的感染过程。n控制：侵袭基因编码侵袭素（细菌的表面)n肠侵袭性大肠埃希菌和痢疾志贺菌的侵袭基因存在于一 个140 MDa大质粒。（5）细菌生物被膜（bacterial biofilm）n生物膜是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后 ，由细菌及其所分泌的胞外多聚物(主要是胞外多糖)共同组成的呈膜状的细菌群体，是其为了适应周围环境而形成的一种保护性生存方式。n形成微菌落和生物膜的意义n附着定居、信号传递、耐药基因和毒力基因捕获及转移n增强菌自身的生命力，增强对人的致病力n接合传递耐药基因，使医源性微生物耐药性远远高于非医 源性如金葡n与难治性慢性感染和医院内感染（生物医学介/植入物 ） 有关n微菌落（慢、难）n慢性前列腺炎，绿脓（下呼吸道，肺的囊性纤维病）n生物膜：n龋齿、人工器官（表皮葡，绿脓）定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜扫 描电镜照片（6000）2、毒 素n 据其来源、理化性质和作用特点的不同分为两种n外毒素（exotoxin）n内毒素（endotoxin）n超抗原（了解）（1）外毒素nExotoxin：细菌合成并分泌（或释放）的毒性蛋白质；革兰阳性菌和部分革兰阴性菌；n化学本质：绝大多数是蛋白质nA-B型分子结构； A-毒性，活性亚单位；B-介导，结合亚单位n编码基因：染色体 质粒 前噬菌体n毒性：高度组织选择性（组织亲嗜性）n热稳定性：大多不耐热；n抗原性：A亚单位0.3-0.4%甲醛液脱毒-类毒素-抗毒素n类毒素（toxoid）n外毒素经甲醛作用，可使其活性蛋白灭活而不影 响接合蛋白的抗原性；n抗毒素（antitoxin）n外毒素刺激机体产生的中和抗体类毒素（无毒抗原）外毒素（