抗生素经验性治疗与目标治疗结合的临床解析复旦大学附属中山医院何礼贤经验性治疗（empiric tretment)的表述l实用抗菌药物学（戴自英主编，1992）抗菌药物依据其体外抗菌活性、药动学参数、不良反应发 生率、临床应用效果、细菌耐药性以及药物供应、价格等 方面，而被评定为不同微生物感染和感染性疾病的首选药 物和可选药物，此即所谓“经验性治疗”。l实用抗菌药物学（戴自英、刘裕昆、汪复主编， 1998）抗菌药物的治疗性应用必须有明确有明确的适应证. . . ，最好能有病原微生物的证实。如无实验室设备，或病情 危急必须立即处理时，可推测最可能的病原而进行经验性 治疗。经验性抗菌治疗的经验性抗菌治疗的参考依据参考依据n n不是个人经验或用药习惯不是个人经验或用药习惯n n基本参考依据基本参考依据 病原菌的分布频率病原菌的分布频率 某类病原菌感染的危险因素某类病原菌感染的危险因素 当地药敏资料当地药敏资料n n指南推荐指南推荐目标（靶向）治疗(targat tretment)l诊断确定的特定病原体的选择性（高度敏感、窄 谱或相对窄谱）抗生素治疗。 l优点：针对性或特异性强；避免耐药；疗效有信心（就药物而言）；减少不良反应；节约医疗资源。 l难点：病原学诊断困难（敏感性、特异性低）；耗时，会延误治疗，影响预后；感染性疾病本身的复杂性、“诡秘”性。抗感染治疗临床途径与微生物途径的结合微生物学诊诊 断需要时时 间间特异性结结 果阴性或非特 异性治疗疗策略经验经验 性 治疗疗靶向治疗疗 结结合临临床评评 估Key Word ：经验性治疗与靶向治疗的结合和统一优化 治疗病原体 覆盖正确的剂 量 (PK/PD)及时初 始治疗正确的 途径提高生 存率影响初始治疗的因素Eur Respir Rev 2007;16:33降阶梯+=经验性治疗的要点l早 期 ：CAP4h严重脓毒症1hl抗菌谱：覆盖足够而恰当：关键是病原体评估l给药方案：关键是药理学知识特别是PK/PD理论Effect of Early Administration of Antibiotics on OutcomesVariable总计4 h内给抗生素4h 后给抗生素校正的ORp Value30-天死亡率12.011.612.70.85.005住院死亡率7.06.87.40.85.03住院时间5天 的百分率43.342.145.10.90.00330天再入院率13.413.113.90.95.34Houck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44延迟抗生素给药的危害? 14,069个 65岁的病人 从美国 3555急诊单位入 选 医院内死亡率为10.3% ，其中30天死亡率为 15.3% 30天死亡的相关因素： 延迟8h给药：OR为0.85 ，95%CI（0.750.96 ）Time of initial antibiotic Meehan et. al., JAMA 1997; 278: 2080-2084 诊断后给予抗生素的时间（h）校正的30天死亡率OR值（95%CI）呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎治疗得当治疗得当治疗不当治疗不当Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 lvarez-Lermalvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 RelloRello J, et al J, et al AmJAmJ RespResp CritCrit Care Med 1997; 156; 196-200 Care Med 1997; 156; 196-200 KollefKollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 ClechClech C, et al. Intensive C, et al. Intensive XareXare Med 2004; 30: 1327-1333 Med 2004; 30: 1327-1333 GarnachoGarnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55存活率存活率抗生素治疗不当对病死率的影响抗生素治疗不当对病死率的影响Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155492 492 例菌血症例菌血症 APACHE II APACHE II 分值分值: 23.4 (8.7): 23.4 (8.7) 外科病人外科病人 (30.3%)(30.3%) 内科病人内科病人 (69.742:1764-71CAP:CAP:特定细菌感染的危险因素特定细菌感染的危险因素评估评估* *耐药药肺炎 链链球菌年龄龄65岁岁；近3月内接受 内酰酰胺类类抗生素治 疗疗；酗酒；多种临临床合并症；免疫抑制性疾病（ 含使用糖皮质质激素治疗疗）；接触日托中心的儿童肠肠道G-杆菌居住在养老院;心、肺基础础病;多种临临床合并症; 近期应应用过过抗生素治疗疗；酒精中毒铜绿铜绿 假单单胞菌结结构性肺疾病(如:支气管扩张扩张 、肺囊肿肿、弥漫性 泛细细支气管炎等);应应用搪皮质质激素(泼泼尼松10 mg/d);过过去1个月中广谱谱抗生素应应用7 d;营营养不 良;外周血中性粒细细胞计计数240或ARDS 0 38.5-39.0 1(PaO2/FiO2) 39.0 2X线线 无浸润润 0白细细胞 4.0-11.0 0 弥漫性(或片状) 1(109/dl) 11.0 1 局部浸润润 2带带状核500 +1气管分泌物 无病原菌生长长 0气管分 泌物 6分符合VAP诊诊断ARRD 1991;143:1121Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPISEUR RESPIR REV2007;16:43Burkhardt O, et al. Eur Respir J. 2010; epublished ahead of print, Feb 25.Procalcitonin-Based Strategy For Antimicrobial Management in Acute Respiratory Tract Infections合理的抗生素政策合理的抗生素政策l限制无指征使用l有指征者使用更理想-优化 (optimization)改善疗效节约费用防止和减少耐药 限制抗生素使用降低耐药目前尚无高级别循证医学证据。“希望抗生素政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的” (Davey PG)。 但是没有证据并非没有效果，因此决不应该否定抗生素政策的制定和执行。O Grady et al.李继光主译 辽宁教育出版社1999,124大环内酯类销量与大环内酯类销量与PRSPPRSP的耐药率的耐药率耐药率耐药率(%)(%)大环内酯类使用量大环内酯类使用量(DDD/1000)(DDD/1000)一项来自欧洲一项来自欧洲1616个国家对个国家对PRSPPRSP耐药率回归性分析研究显示：大环内酯类抗菌药物的使用增加了耐药率回归性分析研究显示：大环内酯类抗菌药物的使用增加了PNSPPNSP的耐药率的耐药率Werner C et al. Emerging Infectious Diseases. Vol. 10, No. 3, March 2004Werner C et al. Emerging Infectious Diseases. Vol. 10, No. 3, March 20040 01010202030304040505060600 0CI=95% CI=95% r=0.88 r=0.88 P P 0.0010.0011 12 23 34 45 56 67 7在美国合理用药运动对肺球耐药的影响在美国合理用药运动对肺球耐药的影响研究者干预时间地区抗生素处 方减少()PNSP分离率Gomzales等4mColorado24不能评价Finkelstein等1yMassachusetts, Washington1216不能评价Belongia等4mWisconsin1123无显著改变Hennessy等6m(初次干预)Alaska22降低9Hennessy等6m(扩大干预)Alaska25无显著改变Perz等1yTennesse11无显著改变 抗生素政策目标的制定应当分步骤（或层次）第一目标: 改变治疗实践第二目标: 较少费用、提高处方质量、限制耐药等Mant等认为最容易犯的错误是好高骛远 研究设计和执行要非常科学、严格，周期可能需要较长 ，防止急功近利。 结果评价受许多因素影响，结论要避免简单化。联合与单药治疗的随机试验l参加中心:美、加28个ICU. l病例数:740例疑诊诊VAP患者. l方法: 美罗罗培南1.0q8h+环环丙0.4q12hVs美罗罗培南1.0q8h 结结果: d28 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74住ICU时间时间 住院总时间总时间临临床和细细菌学反应应率 NS细细菌耐药药率艰难艰难梭菌出现现率 亚组亚组分析 (铜绿铜绿,不动动,MDR-GNB) 细细菌清除率 61.9% Vs 29.9%, P=0.05 临临床有效率 NS 结论结论 1. 低危难难治性GNB:单药单药与联联合治疗结疗结果相似;2. 高危难难治性GNB :联联合治疗疗可以获获得较较好细细菌学和临临床疗疗效.Weistein RA . 2008 Joint ICAAC/IDSAn n4242例例 EMRSA-15EMRSA-15菌血症患者的回顾性分析菌血症患者的回顾性分析n n病原菌对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗病原菌对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗 的病死率是的病死率是4%4%n n使用万古霉素和利福平治疗患者的病原菌在治疗过程中使用万古霉素和利福平治疗患者的病原菌在治疗过程中 变成对利福平耐药，则病死率为变成对利福平耐药，则病死率为38%38%n n病原菌对利福平耐药或有使用利福平禁忌症的患者，病病原菌对利福平耐药或有使用利福平禁忌症的患者，病 死率可达死率可达78%78%(P 0.0001)(P 0.0001)Burnie J et al. Clin Infect Dis 2000; 31: 684-9MRSAMRSA菌血症菌血症单药治疗单药治疗vsvs 联合治疗联合治疗经验性抗菌治疗的不足l抗生素选择盲目性较大，增加选择 性压力，也造