缩宫素对子宫肌瘤剜除术患者血流动 力学、血清NO和ET-1的影响研究生：张全意导 师：田玉科教授华中科技大学同济医院麻醉科教研室选题依据和背景情况子宫肌瘤剜除术中常在局部注射缩宫素缩宫素会对心血管系统产生影响一氧化氮（NO）和内皮素-1（ET-1）和血压的 关系 研 究 目 的探讨缩宫素引起的一过性血压下降与患者血清NO和ET-1水平变化的关系 资料和方法病例选择标准麻醉方法手术过程观观察指标标：术中持续监测 并记录患者注射缩宫素前1min（ T1）、注射后1min(T2)、注射后5min(T3)的SBP、 DBP、HR和SpO2资料和方法n标本采集 ：分别于T1、T2和T3抽取非输液侧肘正中静脉血 4ml。其中2ml放干试管中，待血液自然凝固后， 于2小时内分离血清，放带盖标本杯中，密封， 于86超低温冰柜保存，集中测定NO。另取 静脉血2ml，注入含EDTA二钠30l和抑肽酶40l 的试管中混匀，4、3000rpm,离心10min，分离 血浆，放-20冰箱保存备测ET-1。同时记录 相 应时间 点的SBP、DBP、HR和SpO2资料和方法n所需试剂NO测定试剂盒ET测定试剂盒n测定方法n统计学处理:以SPSS 13.0统计软件对数据进行 统计学分析。计量资料用均数标准差（ s） 表示，计量资料采用配对t检验，P0.05为有统 计学差异。 结 果表1 术中各时间点SBP、DBP、HR和SpO2 ( s）SBP (mmHg) DBP(mmHg) HR(次/min) SpO2(%) T1 118.8710.13 70.679.65 78.3311.51 99.350.99T2 91.2313.57* 53.138.81 * 87.8012.36* 99.500.95T3 115.936.64 67.939.51 80.9712.85 99.350.98注：与T1比较* P0.05结 果NO（umol /ml） ET-1（pg/ml） T1 149.2449.44 88.2721.58T2 99.7257.28 * 104.3219.77*T3 149.0646.25 88.4319.28 表2 术术中各时间时间 点血清NO、 ET-1水平比较较( S )注：与T1比较* P0.05讨 论缩宫素与失血Mukesh等发现，健康临产妇在剖宫产时，对其使用5u 缩 宫素和使用20u缩宫素在失血量和子宫的收缩程度上无明显 差异Sartain 等总结认为2u的缩宫素比5u在剖宫产中应用更有 益处，缩宫素所引起的低血压常常需要麻黄素纠正讨 论缩宫素与血压朱长芹等发现，在静脉全麻人工流产时，静脉注射缩宫素 20u后,患者收缩压和舒张压与术前相比均明显降低,血压下降 在用药后30sec左右最为显著 王成夭等在丙泊酚无痛人流患者中经静脉缓慢推注缩宫 素10u，分别于注射缩宫素前和注射缩宫素后1、2、3、4和 5 min记录MAP和HR，结果在注射缩宫素后1、2 min MAP 下降明显，HR有显著增快的趋势，在4min内MAP和HR恢复 到注射缩宫素前水平 讨 论血压与NO、ET-1内质网 蛋白激酶G Ca2+-ATP酶 PIP2 化学刺激机械刺激NOS L-Arg NO鸟苷酸环化酶 cGMP Ca2+血管舒张血压下降ET-1 受体 G蛋白 磷脂酶C IP3 Ca2+血管收缩 血压升高抑制促 进抑 制抑 制讨 论缩宫素与NOYazawa等发现人血管平滑肌存在OTR。人血管内皮细胞 上的OTR通过刺激NO的合成而产生Ca2+依赖的舒血管效应Marc Thibonnier等发现人的血管内皮细胞表达缩宫素受体 ，在组织培养的人血管内皮细胞中使用缩宫素1min后发现 NO升高结 论缩宫素肌瘤周围注射可引起一过性血压降低、心率 增快，同时血清中一过性NO水平降低和ET-1水平 升高，提示血清中NO水平降低和ET-1水平升高可 能为血压降低的反射性调节作用缩宫素对心血管影响的研究进展1、缩宫素的发现和研究进展 缩宫素是一种神经肽，主要由下丘脑的视上核和视旁核合成 分泌。外周组织也存在合成缩宫素的细胞，包括心脏 1895年Oliver和Schafer研究了垂体后叶并制备了垂体后叶的 活体浸出物，这些浸出物包含了两种不同性质的活性，加压 及使子宫收缩 1906年Dale发现牛的垂体后叶浸出液注射孕猫，可引起子宫 收缩，以后在孕猴的实验中得到证实 1948年Theobeld首先引入临床静滴用于引产 1954年Du Vigneaud分离出了两种物质，即血管加压素（ Vasopressin）和缩宫素（Oxytocin），研究确定了缩宫素 是一种九肽化合物，并进行了人工合成，因此获得诺贝尔奖 。1984年Inell等确定了缩宫素基因的结构 缩宫素对心血管影响的研究进展 2、 缩宫素结构 缩宫素是第一个测出结构的神经肽，由9个 氨基酸组成，其中2个半胱氨酸在1，6位组成 1个二硫键，相对分子量为1007。血管加压 素也是九肽，二者区别只是氨基酸序列第3位 与第8位的氨基酸残基不同 缩宫素对心血管影响的研究进展3、缩宫素的代谢在血液循环中缩宫素以自由肽的形式存在，缩宫素 的分布容积为30546ml/kg，因此缩宫素不仅在血 管内，在血管外也有分布。缩宫素的生物半衰期仅 为310min，当使用大剂量时生物半衰期反而缩短 。妊娠期间母体的代谢清除率为每千克体重每分钟 1921ml，主要由肝脏清除，从肾脏以非活性形式 排出，在男性的体内代谢状况相似。缩宫素还能被 胎盘中的缩宫素酶所降解 缩宫素对心血管影响的研究进展4、缩宫素的药理作用1分娩期的子宫有强烈的收缩作用 2使哺乳期乳腺腺泡和导管周围的肌上皮细胞收 缩，使乳汁“流出”或射进乳腺导管并有维持乳腺分 泌的作用 3血管加压素十分相似，缩宫素也有一些内在的 加压素的作用 4中枢内的缩宫素也是一种重要的神经递质 缩宫素对心血管影响的研究进展5、OTR （oxytocin receptor）1 缩宫素的药理作用并不依赖血药浓度而是依赖子 宫上受体的密度，怀孕时子宫受体的密度远远大于 非孕子宫的密度，所以缩宫素对于非孕子宫的收缩 作用大大减弱2 OTR除了在子宫平滑肌上表达外，在中枢和外周 组织中广泛分布，不同组织、细胞上的OTR和缩宫 素相结合 缩宫素对心血管影响的研究进展6、缩宫素的理化性质及生产 1人缩宫素与牛、羊、猪、马、鸡相 同，无种属 差异。临床上使用的缩宫素注射液为无色透明或几 乎透明的液体，除主要成份为缩宫素外，还含有少 量的三氯叔丁醇，冰醋酸这两种辅料 2 缩宫素制造方法有两种，一种以脑神经垂体作 原料用提取法生产另一种是化学合成法，缩宫素对心血管影响的研究进展1Nakano J在1970年发表了缩宫素对心血管系统一 文2 Weis FR Jr等发现缩宫素5U到10U给健康选择性 终止妊娠女性时发现MAP下降了约30%，外周阻力 下降了50%，心率增加了30%。此后的许多动物实 验也验证了这一作用缩宫素对心血管影响的研究进展3 Petersson M等发现在实验大鼠给予5天缩宫素处 理后，每天测量其血压，发现血压下降，而心率没 有变化，10天后恢复到实验前水平，实验结果证明 缩宫素能引起长时间的血压降低。他们又给自发高 血压大鼠腹腔注射缩宫素1mg/kg5天，注射前后和 注射期间每天测量血压和心率，结果发现雄鼠血压 下降，10天后血压恢复。而雌鼠并未发现这种现象 缩宫素对心血管影响的研究进展4 现在已经证实了心脏也是产生和合成的一个来源 。在人类静脉注射缩宫素能产生剂量依赖的的MAP 的下降及伴随的心动过速及CO的降低，和随后发生 的长时间的MAP的降低和CO的升高。而缩宫素灌 注隔离的大鼠心肌时，能导致剂量依赖的负性变时 和正性变力的作用缩宫素对心血管影响的研究进展5 Rosaeg等通过对比试验发现，在缩宫素对人类 的左室小梁心肌收缩性的影响中，三氯叔丁醇和临 床中使用的缩宫素注射液对于心肌的影响相同，都 能导致收缩性的下降。而采用纯的缩宫素实验时发 现，其对于收缩性并无影响，从而认为临床中使用 的缩宫素所导致的心血管方面的影响，是由于缩宫 素中所使用的辅料三氯叔丁醇所造成的6 Marc Thibonnier等证实在人类的血管平滑肌上表 达OTR，并发现在使用缩宫素后1min发现NO的含 量显著增加，从而认为缩宫素的舒张血管的机制是 通过释放NO来实现的。缩宫素对于肠道的平滑肌也 有抑制的作用7Petersson M等也发现使用缩宫素能提高可乐定的 血压下降作用，表明 2肾上腺素能受体也可能包 括在缩宫素对血压的影响方面。 8Ansari KU等静脉注射缩宫素能引起实验兔的血压 下降，使用-肾上腺素和5-HT阻滞剂能减少其发生 ，推测缩宫素引起的血压下降可能包括两个因素： -肾上腺素受体的激活和促进5-HT的释放