复发转移性乳腺癌 一线治疗策略优化和探讨北京307医院 王涛 目录化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段靶向治疗时代的化疗选择化疗药物的新进展晚期乳腺癌治疗理念的发展晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标u4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺 癌2根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会 复发1u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10% 的患者可生存超过5年21. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的1. http:/www.who.int/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 缓缓解患者症状 提高生活质质量 延长长患者生存期晚期乳腺癌的治疗疗目的2WHO：慢性病的后果1对患者的生活质量有严重的不利影响造成过早死亡对家庭、社区和整个社会产生巨大的负面、并且被低估的经济影响晚期乳腺癌ER和/或PR 阳性ER和或PR阴性HER2阳性 化疗疗+靶向治疗疗HER2 阴性 化疗疗（+靶向？ ）疾病发发展缓缓 慢、无内脏转脏转 移或无症状的 内脏转脏转 移伴有症状的内 脏转脏转 移对对内分泌治疗疗 无效内分泌治疗疗化疗疗1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 疾病进进展或内分泌失败败后晚期乳腺癌的治疗策略首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的 疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段化疗疗晚期乳腺癌 患者上世纪治疗药物的发展紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉西他滨，曲妥珠单抗，卡培他滨，表柔 比星，氨羟二磷酸二钠，托瑞米芬，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦1990s米托蒽醌，依托泊苷，氨鲁米特，醋酸甲地孕酮，戈舍瑞林，亮丙瑞 林1980s多柔比星，丝裂霉素-C，他莫昔芬1970s5-FU，长春碱，长春新碱，氟甲睾酮1960s环磷酰胺，甲氨蝶呤1950s10% 14-22% 29-44%7090年代 复发转发转 移性乳腺癌 5年OS逐渐渐提高随着治疗水平的进步 晚期乳腺癌的生存率已经获得提高Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 4452.研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心 研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834晚期乳腺癌 一线化疗方案需关注的因素既往接受辅助治 疗状况是否包含适合后 续维持治疗药物蒽环类药环类药 物的累积积剂剂量心脏损脏损害状况紫杉类药类药物的使用状况长长期毒副反应应疗疗效如何患者依从性 长长期使用长长期毒副反应应20022009年 蒽环类环类 在晚期乳腺癌一线选择线选择 中明显显下降，从41到21；紫杉类类保持在50% 新型化疗药疗药 物中，卡培他滨滨在晚期乳腺癌中一线线治疗疗比例明显显提高，从3到20 长长春瑞滨滨比例下降，从 15%到10%；吉西他滨滨一直保持在 2.5%的低水平S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98.60%50%40%30%20%10%0%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%MAT Q4-Q2MAT Q4-Q3MAT Q4-Q4MAT Q4-Q5MAT Q4-Q6MAT Q4-Q7MAT Q4-Q8MAT Q4-Q9MAT Q4-Q2MAT Q4-Q3MAT Q4-Q4MAT Q4-Q5MAT Q4-Q6MAT Q4-Q7MAT Q4-Q8MAT Q4-Q95EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环类紫杉类蒽环类紫杉类卡培他滨晚期乳腺癌晚期乳腺癌 5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）早期乳腺癌早期乳腺癌蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中广泛应用 使希罗达在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高心脏毒性是蒽环类药物的最主 要副作用 蒽环类药物导致的心脏毒性往 往呈进展性与不可逆性 第1次使用蒽环类药物就可能对 心脏造成损伤蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因1. 第三届NCCN亚洲学术会议乳腺癌专题访问. 肿瘤时讯 2010; 7(7): 4. 2. 临床肿瘤学杂志 2013; 18(10): 925-934.业内专家对蒽 环类药物心脏 毒性的担忧2013年开始，NCCN指南 不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌晚期乳腺癌化疗方案推荐：XT方案（ Docetaxel/ capecitabin)仍是指南推荐优选方案NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012 23: 8322-8330.随 机注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2 EP组 vs. EC组：PFS及OS无显著差异Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.比例时间（月）HR=1.07 95% CI, 0.92 to 1.24 p=0.41mPFS (月)1年 PFSEP716%EC7.120%PFSPFSOSOS比例时间（月）HR=1.02 95% CI，0.87 to 1.19 P=0.8mOS (月)2年 OSEP1326%EC1427%该研究对同类研究进行了荟萃分析 蒽环+紫杉方案未显示出生存优势Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.OSPFS蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.p=0.02p=0.09p=0.60p=0.02p=0.0006p0.00013/4级不良事件发生率（%）蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问 题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著 增加3/4级不良事件发生率u2013年NCCN指南已经明确提出，不在推荐蒽环+紫杉 传统方案。2010年：希腊肿瘤研究组2013年：德国妇科肿瘤学会2项紫杉类一线联合卡培他滨 对比紫杉类联合蒽环类的研究AC: 环磷酰胺, 表阿霉素 晚期乳腺癌一线化疗 多西他赛联合卡培他滨vs. 联合表柔比星希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research Group）XT vs. ET（n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1XT（卡培他滨+多西他赛）n=136X 950mg/m2 bid, d114, q3wT 75mg/m2, d1, q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E 75 mg/m2, d1, q3wT 75mg/m2, d1,q3w未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗 主要终点：TTP； 次要终点：OS，RR，反应时间，安全性D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史XT vs. ET: TTP及OS均无显著差异1008060402001008060402000102030405060708001020304050607080TTPTTP（至肿瘤进展时间）（至肿瘤进展时间） OSOS（总生存期）（总生存期）D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.735ET（n=136）XT（n=136）p=0.744ET（n=136）XT（n=136）生存概率（%）生存概率（%）ET 10.6XT 11TTP（月）OS（月）ET 37.6XT 35.7XT方案血液学不良事件发生率更低不良事件发生率（%）血小板 减少发热性中 性粒细胞 减少中性粒细 胞减少贫血*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级p=0.001血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.069p=0.409p=0.176不良事件发生率（%）指甲改变手足 综合征超敏反应乏力神经毒性黏膜炎腹泻恶心/呕吐*p=0.024NSNSNSNSNSNSNSXT方案心脏不良事件发生率更低XTETp值心脏不良事件发生率未报道9%未报道处理毒性反应住院率5%13%0.021D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.晚期乳腺癌一线化疗 紫杉醇联合卡培他滨 vs. 联合表柔比星XP vs. EP（n=340），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2XP（卡培他滨+紫杉醇）n=170X 1000mg/m2 bid, d114, q3wP 175mg/m2, d1, q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E 60 mg/m2, d1, q3wP 175mg/m2, d1,q3w治疗6周期 主要终点：PFS； 次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（ AGO Breast Cancer Study Group ）患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史XP vs. EP: PFS及OS无显著差异1008060402001008060402000612182430364248PFSPFSOSOSLck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.XP（n=168） EP（n=165）生存概率（%）生存概率（%）9.210.4PFS（月）OS（月）26.122XP vs. EP HR: 1.012 95 %CI （0.7851.304）*0612182430364248XP（n=168） EP（n=165）XP vs. EP HR: 1.027 95 % CI 0.7401.424*非劣效性上限：1.205XP方案血液学不良事件发生率更低1-4级不良事件发生率（%）p0.001p=0.011p=0.009p=0.014Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.发热性 中性粒细胞 减少淋巴细胞 减少血小板 减少贫血白细胞 减少中性粒细胞 减少1-4级不良事件发生率（%）p0.001p0.001p0.001p=0.011NSNS血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件XP方案未报道发生心脏不良事件XPEPp值因心脏不良事件 终止治疗未报道2例未报道Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinic