制作人：孙朋苦参碱合成路线及其发展概况苦参碱的介绍苦参碱(matrine)的分子式为C15H24N2O，分子量为248.36。苦参碱的分子具有4个 手性碳原子和2个手性氮原子，手性碳的绝对构型为5S,6S,7R,11R型，1位N为S构 16位N的构型不确定，结构式如图1-1所示。 图1-1苦参碱、氧化苦参碱和苦参酸的结构 Fig.1-1Structureofmatrine,oxymatrineandmatrinicacid主要内容1苦参碱概述 苦参碱衍生物的合成研究 苦参碱的药理作用概况 23苦参碱的改造方法成盐改造常见见的 几种方 法 衍生物的合成结构改造配位改造内酰胺水解改造基本结构和主要性质苦参碱分子化学式为:C15H24N2O分子量：248.37溶解性：溶于水，苯，氯仿，乙醚和二氧化 碳，难溶于石油醚。 熔点：77 沸点：396.7 C at 760 mmHg 闪点： 172.7 C 水溶性：3.3 g/L (20) 蒸汽压：0.000124mmHg at 25C合成研究2.1苦参碱14位的结构改造苦参碱14位C上的H由于受15 位羰基吸电子的影响，比较活 泼，因此是苦参碱结构改造和 修饰的首选位点 ，活性研究表 明，这些化合物抗癌活性大部 分均优于苦参碱，呈现出较好 的抗癌活性。 何雄等用苦参碱与取代芳甲醛经过 Claisen-Schimidt缩合反应得到了相 应的取代苯基次甲基苦参碱衍生物，合成路线如图1-2所示。尤叶君等还 合成了3个14位取代的芳甲酰类 苦参碱，合成路线如图1-2所示。 苦参碱14位的结构改造苦参碱先与二异丙基氨基锂 作用形成烯醇锂中间体，然 后再与相应的溴代烷烃和溴 甲芳烃反应，共计合成了28 个14-烷基和14-苯甲基苦参碱 衍生物，其中饱 和脂肪族取 代的苦参碱衍生物抗癌活性 较之苦参碱差别不大，芳香 族取代的苦参碱衍生物的抗 癌活性明显优于苦参碱，反 应路线如图1-3所示。苦参碱14位的结构改造利用药物拼合原理分别在苯环的邻位和对位通过乙 氧基与取代的苯氧类化合物相连,合成了水杨酸甲酯 类的苦参碱衍生物，共计19个。活性研究表明，其 中 的水杨醛系列苦参碱衍生物具有明显的抗炎活性 ，可能是相应的水杨醛系列化合物在体内经代谢转 化成水杨酸类化合物，从而增强了抗炎活性，反应 路线如图1-4 所示。 合成路线图1-4水杨酸甲酯类14-苯次甲基苦参碱衍生物的合成路线 Fig.1- 4Thesyntheticrouteofbenzenylandbenzoylmatrinederivativeslinkingupmethyl salicylates苦参碱14位的结构改造以苦参碱为原料，在14位上分别与茴香醛、藜芦醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和2,3,4-三甲 氧基苯甲醛，在氢化钠的催化下经过Claisen- Schimidt缩合反应，制备了4个芳香基苦参 碱衍生物。活性研究表明，对人结肠癌细胞株HT-29和人胰腺癌细胞株PANC-1的增殖抑 制活性均优于 苦参碱，反应路线如图1-5所示 苦参碱的15位改造2.2苦参碱的15位改造将地塞米松分别经过高碘酸氧化、羧基活化、酰胺化反应后，再与苦参碱的羰基 反应相连，经过四步反应制备了苦参碱与地塞米松的拼合物，但活性未见报道， 合成路线如图1-6所示。苦参碱的15位改造苦参碱在劳森试剂的作用下 ，15位的羰基氧被硫置换， 生成15-硫代苦参碱，该化 合物对人前列腺癌Pc-3细胞 的抑制活性优于苦参碱，反 应路线如图1-7所示。苦参碱的15位羰基在氢化 铝锂的作用下被还原为亚 甲基，生成苦参次碱，其 抗癌活性优于苦参碱，反 应路线如图1-8所示。苦参碱内酰胺水解改造苦参碱的结构中含有一个内酰胺键，水解后可以得到苦参 酸，产生了一个仲胺和一个羧基，为进一步修饰苦参碱提 供了反应位点。水解后虽然打破了苦参碱特 有的刚性结构 ，但是仍然保持了一定程度的活性，这打破了传统的改造 方式，为进一步修饰苦参碱拓宽了空间，为制备具有更高 活性的化合物提供了可能。1958 年KYOSUKE等将苦参碱 在氢氧化钾中水解得到苦参酸钾盐；苦参碱经过氢化铝锂 或催化氢化还原得到苦参次碱，然后分别对二者进行甲基 化反应，制备了两种 苦参碱衍生物的季铵盐，但活性未见 报道，合成路线如图1-9所示。2.3苦参碱内酰胺水解改造内酰胺水解改造路线药物的含量测定方法NO供体型苦参碱衍生物对苦参碱进行NO供体 改造。苦参碱在碱性 条件下开环形成苦参 酸，然后用苄基对16 位N进行苄基保护，然 后再水解，得到N-苄 基苦参酸，最后羧基 通过连接基 团与NO供 体呋喃氮氧化合物进 行偶联，得到NO供体 型苦参碱衍生物13个 ，其抗癌活性均优于 苦参碱，合成路线如 图1-10所示。上述研究的基础上，进一步合成了两类 NO供体型苦参碱衍生物。通过苦参碱 水解得到苦参酸后，利用苄基保护苦参 酸的仲胺N，然后利用苦参酸上的羧基 通过烷烃 链或对羟基肉桂酸酯链与硝酸 酯为NO供体连接，合成了两类NO供体 型苦参碱衍生物。活性研究表明，这些 苦参碱衍生物的抗癌活性均远高于苦参 碱。与之前合成 的与NO供体呋喃氮氧 化合物进行偶联的衍生物（I）系列进行 比较，其中I系列化合物抗癌活性较之苦 参碱有数百倍的提高，一些甚至超过了 5-氟尿嘧啶。而 II和III系列衍生物总体 活性不如第一类衍生物。但活性增强是 否与释放NO有关，还有待进一步研究 ，反应路线如图1-12所示。 将苦参酸结构中的仲 胺N原子进行烷基化 或酰基化，以及羧基 的还原等合成了一系 列的苦参酸衍生物， 活性研究表明，N-苄 基和 N-对甲氧基苄 基苦参酸衍生物显示 了较强的抗HBV病毒 活性，进一步研究表 明，苦参碱D环并非 活性必需基团，合成 路线如图1-13所示。其他途径 在苦参酸的基础上， 合成了三种氮芥型苦 参碱衍生物，但活性 未见报道，三种衍生 物的结构如图1-14所 示。对N-苄基苦参酸进行 还原生成N-苄基苦参 醇，然后再与藤黄酸 反应成酯，形成杂合 分子，但活性未见报 道，反应路线如图1- 15所示。 对N-苄基苦参酸进行还原生成N-苄基苦参醇，然 后再与藤黄酸反应成酯，形成杂合分子，但活性 未见报道，反应路线如图1-15所示。 对N-苄基苦参酸进行还原生成N-苄基苦参醇，然 后再与桂皮酸反应成酯，但活性未见报道，反应 路线如图1-16所示。苦参碱衍生物合成 通过将苦参碱在碱性条件下水解开环得到苦参酸，然后在苦参酸的12位引 入苄基，对16位的N进行苄基保护，然后水解对羧基进行结构修饰，共计合 成了9个苦 参碱衍生物，抑菌活性研究表明，相比苦参碱，均能有效抑制革 兰氏阳性菌（枯草芽孢杆菌和金黄葡萄球菌）、革兰氏阴性菌（绿脓杆菌 和大肠杆菌）；抗癌活性表 明，对A375，A549，Hela和HepG2癌细胞的 抑制作用均优于苦参碱，反应路线如图1-17所示。槐果碱的结构改造 2.4槐果碱的结构改造鉴于苦参碱自身的反应位点 有限，因此研究人员将目光 转向了槐果碱即苦参碱的 13,14-去氢产物。槐果碱具 有了,不饱和内酰胺结构， 增加了13 位的反应位点，为 苦参碱的结构修饰增加了更 多选择机会。以槐果碱为底 物，对其酰胺键的、-不饱 和键进行加成，分别合成了 13位-甲氧基、-乙氧 基、 -甲氨基、-乙氨基以及-(2 -氨基)乙氧基五个苦参碱衍生 物；并经过水解得到槐果碱 酸，合成路线如图1-18所 示。槐果碱的结构改造 用高锰酸钾做氧化剂，将槐果碱 中的碳碳双键全羟基化，制备了 13,14-二羟基苦参碱，增强了其 水溶性；研究了槐果碱与乙酰乙 酸乙酯、硝基甲烷发生 Michael 加成反应，得到了两种苦参碱衍 生物，但未见活性报道；研究了 一锅法绿色合成二硫代(N,N-二烃 基)氨基甲酸苦参碱酯，无需金属 催化剂，并 解释了水在反应中的 作用，反应路线如图所示。慈颖 等研究了13,14-二羟基苦参碱的 抑菌活性，表明其具有一定抑菌 活性，但未与苦参碱的抑菌活性 进行比 较，合成路线如图1-19所 示。槐果碱的结构改造 以槐果碱为原料， 分别与乙酰乙酸乙 酯、丙二酸二乙酯 、苯乙腈、硝基乙 烷、吡咯、吲哚、 哌嗪进行Michael加 成反应，制备了7种 苦参碱衍生物，拓 宽了苦参碱结构修 饰的思路，合成路 线如图1-20所示。图1-20张俊青苦参碱衍生物的合成路线 Fig.1-20ThesyntheticrouteofmatrinederivativesbyJun-qingZhang槐果碱的结构改造 以槐果碱为原料，合成13 位烷氧化的苦参碱衍生物， 然后通过酯或酰胺键与芳香 氮芥基团进行连接，共计合 成了4种氮芥型苦参碱衍生 物；同时，还合成了两类新 型酯类苦参碱衍生物。抗癌 活性表明，脂肪类酯衍生物 对人肝癌细胞HepG2体外 抑制活性均低于苦参碱，随 着碳链的增加，活性明显下 降；芳酸酯类衍生物的活 性均高于苦参碱，可能与苯 环起到协同作用，其中氮芥 型苯丙酸酯衍生物的活性与 抗癌药美法仑相当，反应路 线如图 1-23所示。槐果碱的结构改造 以槐果碱为原料，先制备了13,14-二羟基苦参碱，然后经过一系列 反应，共计合成了22个苦参碱或槐果碱的衍生物，活性研究表明， 13-乙氧基苦参碱活性抗HBV病毒活性优于苦参碱，反应路线如图1- 24所示。槐果碱的结构改造 以槐果碱为原料， 通过与亚硫酸氢钠 成盐反应制备苦参 碱磺酸盐，抑菌活 性实验表明，苦参 碱磺酸盐对变形杆 菌的抑制作用优于 苦参碱和槐果碱。 并在大鼠体内进行 了药物代谢动力学 研究，结果表明， 吸收速率和体内清 除率较之苦参碱均 有增加，但代谢速 率和生物利用度比 苦参碱有所降低， 反应路线如图1-25 所示。苦参碱的成盐改造 2.5苦参碱的成盐改造苦参碱的1位和16位N具有一定碱性，其与酸性物质结合成盐，可显 著提高其水溶性并改善酸碱值。期望通过药物拼合原理将一些酸性药 物与苦参碱类衍生 物形成复盐，期望能够发挥药物协同增效作用， 同时对制剂产生较好影响。目前复盐修饰研究了苦参碱与甘草酸、水 飞蓟宾、水飞蓟宾二琥珀酸酯、丹酚酸B的成盐 反应，得到了甘草酸 苦参碱复盐、二甘草酸苦参碱复盐、水飞蓟宾苦参碱复盐、水飞蓟宾 二琥珀酸酯复盐、苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参碱丹参酚酸B钠复盐 ，此类 复盐均具有保肝作用，多数起到治疗肝病作用，与苦参碱或 氧化苦参碱发挥协同作用。用苦参碱与水杨酸反应成盐对苦参碱进行 结构改造，制备了水杨酸苦参碱，但 活性未见报道，合成路线如图1 -26所示。苦参碱的成盐改造 苦参碱的配位改造 由于许多金属配合物也具有较好的抗癌活性，因此许多化学工作者 将苦参碱的修饰转向了金属配位。目前报道，苦参碱与氧化苦参碱 中的羰基氧、分别质子化后的氮原子和氧原子可以作为配位点，与 金属离子配位，表现出离子型和螯合型两种配位方式，如图1-28所 示。苦参碱的配位改造 苦参碱分别与Fe()，Ga(),Au(),Sn()进行配位。其中，H-MTGaCl4与 H-MTAuCl4是离子型化 合物，而Sn(H-MT)Cl5是Sn(IV)复合物，由苦参碱 15位羰基氧原子与Sn(IV)配位而成。用MTT法对8种肿瘤细胞系 (CNE1,HeLa,NCI-H460,MCF-7,SGC7901,Ketr-3,SW480，HepG-2)进行了体 外细胞毒活性测试。其中H- MTGaCl4与苦参碱和顺铂相比，几乎能够完全 抑制SW480，抑制率达到99.4%，显著增强了抗肿瘤活性。H-MTAuCl4对6 种 细胞株均有较高的抑制活性，能有效的抑制HeLa,Ketr-3,HepG2和MCF-7细 胞