骨科用植入物评价技术简介国家生物医学材料工程技术研究中心（四川大学） 四川医疗器械生物材料和制品检验中心 梁 洁 2010.08.26骨科用植入物长干骨骨折示意；From： http:/www.chenglinguke.cn/xxgz.html股骨颈骨折示意： From： http:/qzguke.com/info.asp%3Fid%3D113 骨科用植入物长干骨骨折内固定；From： http:/www.cmu1h.com/ReadNews.as.D%3D1387 人工髋关节； From： http:/qzguke.com/info.asp%3Fid%3D113 骨科用植入物-概念v植入物（植入器械）：通过侵入的方法，全部导入 人体，替代组织，或保留在体内操作位置的器械。 通过侵入方法，部分导入人体并保留在操作位置至 少30d的医疗器械，也可认作是植入物。 v主要的与骨接触的器械（骨科植入物）：-骨接合植入物：是指提供骨骼、软骨、肌腱或韧带支持的 无源外科植入物。(金属接骨板、金属接骨螺钉、金属髓内针 、金属矫形用钉、金属矫形用棒等)-骨与关节替代物：替代或部分替代受损的骨与关节组织的 植入物。（髋关节假体、膝关节假体、羟基磷灰石人工骨等 ）骨科植入物-评价的原则v评价的基本原则-评价标准及其体系原则、术语与定义原则、术语与定义材料与基本要求材料与基本要求具体器械的要求具体器械的要求原则基础应用骨科植入物-通用原则性标准YY/T 03402002 外科植入物 基本原则（ISO/TR 14283:1995）GB/T 16886 医疗器械生物学评价（ISO 10993）YY/T 06402008 无源外科植入物 通用要求（ISO 14630:2005）EN 12442-1 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 1 部分 ：风险分析及管理（ISO 22442-1）EN 12442-2 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 2 部分 ：资源寻求、收集及操作的控制（ISO 22442-2）EN 12442-3 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 3 部分 ：病毒及遗传因子去除和（或）灭活的确认（ISO 22442-3）骨科植入物-材料与基本要求标准vYY0117.1-2005外科植入物 骨关节假体锻、铸件 Ti6Al4V钛合金锻件 vYY0117.2-2005外科植入物 骨关节假体锻、铸件 ZTi6A14V钛合金铸件 vYY0117.3-2005外科植入物 骨关节假体锻、铸件 钴铬钼合金铸件 vISO 5832系列标准 vYY 0303-1998医用羟基磷灰石粉料 骨科植入物-针对某一器械的专用标准vYY 0118-2005髋关节假体 vYY 0017-2008骨接合植入物 金属直型接骨板 vYY 0018-2008骨接合植入物 金属接骨螺钉 vYY 0019-2002骨接合植入物 金属髓内针 vYY 0119-2002骨接合植入物 金属矫形用针 vYY 0120-2002骨接合植入物 金属矫形用棒 vYY 0345-2002骨接合植入物 金属骨针 vYY 0305-1998羟基磷灰石生物活性陶瓷 骨科植入物-特点与要求v要求：生物相容 生物安全性符合ISO10993或GB/T10886标准 力学相容性弹性模量与骨接近足够的力学强度初始、最终可靠性长期有效经济性不太昂贵其它抗磨损性骨科植入物-特点与要求与骨组织的结合：结合类型 结合性质 材料类型 要求形态结合 机械嵌合或锁合 生物惰性材料 紧密配合生物学结合 长入多孔材料的组织 多孔材料 不承受大与植入体的交联 的切应力生物活性结合 植入体-组织界面化学键合 生物活性材料 磷灰石表面*骨性结合：新骨与植入体间无纤维结缔组织层插入的光学显微镜下的直 接接触骨科植入物-技术性能要求理化理化基本理化性能：常用控制指标，要求明确基本理化性能：常用控制指标，要求明确 ，相对简单有效，举例：材料化学成分，相对简单有效，举例：材料化学成分， 机械性能，表面性质等；机械性能，表面性质等；生物生物生物学评价，遵循生物学评价，遵循GB/T16886GB/T16886系列标准系列标准 ，以结果为导向，解决目前科学发展对理，以结果为导向，解决目前科学发展对理 化性质与生物反应之间关系认识不足的问化性质与生物反应之间关系认识不足的问 题；题；特殊特殊根据植入物的特定预期用途，需特别考虑根据植入物的特定预期用途，需特别考虑 的评价项目；例：骨关节的疲劳和磨损性的评价项目；例：骨关节的疲劳和磨损性 能等；能等；骨科植入物-安全性评价要点v骨科植入物涉及材料：金属、陶瓷、高分子聚合 物、人工杂化材料、组织工程材料等。涉及标准 体系多而繁杂。 v植入材料属于与人体持久接触的器械，与机体的 相互作用复杂，其生物学评价需严格按照 GB/T16886.1标准推荐的项目进行，在需要的时 候，应考虑附加的安全性实验。 v对骨科植入物的评价，应尽量在其最终使用状态 ，并考虑其预期用途的前提下进行。其包装及灭 菌使用方式也应该考虑。骨科植入物-主要技术性能要求-金属材料材 料型号加工条件质量标准优点失效用途不 锈 钢316L退火 冷加工 冷锻ISO5832-1， 5832-9 ASTMF138， F621，F139， F55，F66力学性能优良 价良缝隙腐蚀 应力腐蚀骨折和脊柱 固定钴 合 金铸造 锻造 冷加工ISO5832-4， ASTMF799， YY011T03， ISO5832-7， ASTMF562易加工 抗腐蚀 力学性能优秀人工髋关节 股骨头 其他骨科应 用钛 合 金CP-钛（ 纯钛） Ti-6AL- 4V（TC4 ）ISO5032， ASTMF67， ISO5832-3， ASTMF136， YYO117.1, 2优良的生物相容性 骨整合，抗腐蚀，良好 的力学相容性，足够的 强度和韧性缺口或划痕 ，磨损，V 等离子的析 出牙种植体， 多孔表面网 ，骨折，脊 柱内固定， 人工关节骨科金属材料骨科金属材料- -材料材料v不锈钢 高强度和韧性，可耐生理腐蚀，价廉铁碳合金：含Cr, Ni, Mo及少量Mn, P, S, Si抗腐蚀性：表面钝化的Cr2O3膜低的C含量：C不锈钢铸造钴合金：避免晶粒长大和偏析锻造钴合金：力学性能铸造型冷加工：立方相六方相，晶粒细化（不锈钢、Co合金优良的生物相容性骨性结合良好的力学相容性弹性模量低，应力屏蔽作用小缺点：硬度低，较Co合金低15%，对缺口的敏感性质量关键：低的且适当增加的氧含量纯钛（IV级CP）氧：0.4wt%, 屈服强度：485MP0.18wt%, 屈服强度：170MP相组成的相对控制用途：人工关节，骨折及脊柱固定，牙种植体骨科金属材料骨科金属材料- -材料材料v过量的Co、Cr、Mo、V、Ti、Al可溶性离子导致 的毒性： Co：红细胞增多，甲状腺功能减退，心脏病，致癌 Cr：肾病，过敏症，致癌 Ni：湿疹，皮疹，过敏，致癌 V：心、肾功能障碍，高血压，抑郁性精神病 Ti：易患肺病，血小板降低 Al：肾衰，贫血，骨软化，神经功能失调-防止措施：生成和保持表面完整的钝化膜；恰当 的材质和结构减少磨屑。骨科金属材料骨科金属材料- -显微组织显微组织v组成和微观结构组成：化学成份（元素）微观结构：晶体结构，相组成，晶 粒尺寸与加工工艺 密切相关奥氏体及双相不锈钢金相组织 00Cr17Ni14Mo2 (316L) 骨科植入体骨科植入体v主要力学性能参数（机械性能）弹性模量力学相容性屈服强度弹性/塑形转变强度抗拉强度断裂强度断裂韧性破坏材料所需的能量疲劳强度循环加载一定次数（107次）能承受的最 大应力。硬度材料的使用性能骨科植入体骨科植入体v主要力学性能参数 多向应力状态 股骨皮质骨的强度加载方式 最大强度（MPa）长轴方向拉伸 133压缩 193剪切 68横向拉伸 51压缩 133数据来源：Reilly, DT, Burstein AH: The elastic and ultimate properties of compact bone tissue. J Biomech 1975; 8; 393-405.骨科金属材料骨科金属材料v 耐腐蚀性能恒温水浴筛选、点蚀电位YY 0341-2002 骨结合用非有缘外科金属植入物通用技术 条件；YY/T 1074-2002 外科植入物不锈钢点蚀电位植入物与人体长期接触，耐腐蚀性实验用于模拟人体环境 ，但请注意：现有的方法不能完全模拟人体内的真实环境 ，并且，材料植入体内后，腐蚀现象无时无刻都在发生， 其释放的物质可能造成机体组织的损伤，也可能由于腐蚀 ，导致器械的使用性能发生变化，最终导致植入物失效。骨科植入体骨科植入体v 表面缺陷YY 0341-2002, YY/T 0343-2002骨结合金属植入物表面不得有不连续性缺陷；采用液体渗透检验； v 表面粗糙度YY 0017, YY 0018, YY 0019, YY 0119, YY 0120, YY 0345, YY 0346;标准块比较法；表面缺陷与表面粗糙度不仅关系着材料的机械性能及耐腐 蚀性，也是器械加工质量的标志，也决定了植入后周围组 织与器械的反应。 v 重要部位尺寸和公差（关节假体尤其重要）决定器械各部分之间，以及器械与器械之间的装配及使用 性能；骨科植入体骨科植入体v 消毒灭菌和封装 菌检：消毒灭菌剂残留量：环氧乙烷、微生物和 细菌灭活 消毒灭菌导致的性能变化 v 产品标记有可能会影响产品的预期性能及最终的使用From：http:/www.disanto.com/Product%20Pics.htm骨科植入物-生物相容性评价v 评价项目的选择-依据标准：GB/T 16886.1-2001 推荐进 行的生物学评价项目： 基本评价试验：细胞毒性；致敏（迟发型超敏反应）；遗传毒性；植入； 补充评价试验：慢性毒性；致癌性； 注意：此选择为制定评价程序的框架，不是核对清单！决定 评价项目选择的依据是预期用途以及风险/受益的分析！骨科植入物-生物相容性评价v ISO 10993.1-2003 基本评价试验：细胞毒性；致敏（迟发型超敏反应）；刺激与皮内反应 ；急性全身毒性；亚急性或亚慢性全身毒性；遗传毒性； 植入； 补充评价试验：慢性毒性；致癌性； 强调：评价可以基于相应的经验和实际的试验数据。如果材 料本身具有明确的，与预期使用用途一致的临床应用历史 ，得到评价结论可能无需进行实验。由于医疗器械本身的多样性，列表中的试验对某一器械而 言可能是不必要的或可操作的。同样，某些没有在列表中 的试验在针对某一特定器械时有必要进行的，因此，对医 疗器械生物学评价项目的选择需在充分考虑器械的预期用 途与特点后由有经验的评价人员进行。骨科植入物-生物相容性评价v性能要求生物相容性：影响因素：生理腐蚀；磨损微粒淋巴管