慢性肾脏病的心血管并发 症危险因素及其防治进展主要内容n1. 流行病学n2. CKD患者CVD危险因素及致病机制n3. CKD患者CVD综合防治1.流行病学n随着人口老龄化及生活节奏的加快，高血压 病、2 型糖尿病、代谢综合征等疾病的发病 率亦逐年上升，从而导致近年来慢性肾脏疾 病的流行，nCKD 患者发展成终末期肾病(ESRD) ，最终 不可避免地加入到维持性血液透析(MHD) 者的行列。n尽管透析技术已经有了飞速的发展，终末期 肾病患者的存活率也有了很大的提高，但随 之而来的血液透析患者诸多并发症尤其心血 管疾病(CVD) 并发症却极大地影响了这一特 殊人群的生活质量。nCKD 患者是发生CVD 的高危人群。CVD 是 CKD 患者死亡的首位原因。n开始透析治疗时，75% CKD 患者已伴有左室肥厚(LVH) n至少50% 患者合并CVDnMHD 患者中80% 存在不同程度及类型的心血管并发症，其中以充血 性心力衰竭最常见nCVD 所致的死亡占ESRD 总病死率的45% 50%，其病死率高出一 般人群10 20 倍。n据中华肾脏病学会透析移植登记报告，我国透析患者约51%死于心、 脑血管疾病。n全国5 个地区7 所三级甲等医院收治的1239 例CKD 患者调查结果显 示，冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病率为16. 5%，LVH 为58. 5% ，慢性心力衰竭为27. 7%，脑卒中为5. 6%。n糖尿病CKD 患者与非糖尿病CKD 患者，冠状动脉粥样硬化性心脏病 患病率分别为40. 4%和13. 1%，脑卒中患病率为21. 1% 和3. 4%， 差异显著。2. CKD患者CVD危险因 素及致病机制n心血管疾病（CVD）正在成为慢性肾 脏病( CKD) 患者的常见并发症和首要 死亡原因,传统的心血管危险因素和非 传统危险因素在CKD 患者CVD 并发症 的发病中占据着相当重要的位置重要 的地位。n传统的心血管危险因素：n男性n年龄n家族史n吸烟n肥胖n血脂紊乱n高血压等n传统危险因素显然不能解释其全部的 发病机制n非传统危险因素n肾素-血管紧张素系统激活n氧化应激、n高同型半胱氨酸血症n蛋白尿n钙磷代谢紊乱n贫血n慢性微炎症状态等n透析相关的特异性危险因素，如L-肉碱缺乏、动静脉内 瘘、透析膜生物不相容性、透析不充分等，n下面就CKD 患者常见的非传统心血管危险因素及其致病作 用做较详细的阐述1 肾性贫血及铁过多n贫血是CKD 患者CVD 的危险因素n血红蛋白每下降5g/L，LVH的危险性上升32%，心肌缺血 发生增加3-6倍；n贫血还可导致血浆黏度、外周阻力、红细胞计数降低，静 脉回心血量增加；n血红蛋白水平和氧运输能力的下降可使交感神经活性增高 ，进而增加心率和静脉张力，而静脉张力的增高使回心血 量及心抑血量增加，引起最初的适应性左室肥厚（LVH） ，随后若贫血未纠正则发生失代偿性LVH，最终导致心衰 的发生。n造成贫血的主要原因n促红细胞生成素(EPO) 生成不足n慢性失血n铁和叶酸不足n红细胞寿命缩短n急性或慢性感染等n血清铁蛋白水平是反映机体铁贮备的一个指标。 结合在铁蛋白上的铁能够催化高反应性活性氧的 形成，引起脂蛋白的氧化修饰，参与动脉粥样硬 化的发生。n流行病学调查提示过高的血清铁蛋白水平增加冠 状动脉疾病和心肌梗死的风险。2 钙-磷-甲状旁腺轴功能异常n冠状动脉钙化在普通年轻人群中并不常见，却广泛存在于 许多年轻的CKD 患者中n血管钙化有血管中层钙化和内膜钙化两种类型，血管内膜 钙化是在动脉粥样硬化斑块基础上形成的n目前认为血管钙化涉及许多促进和抑制钙化的因素，如：n钙磷代谢紊乱n血清甲状旁腺激素水平异常n维生素D3以及受体基因异常n高同型半胱氨酸血症n氧化应激n基质Gla蛋白和骨保护素n骨桥蛋白n胎球蛋白A 表达水平异常等n其中，高血磷是引起心血管钙化的关键因素。n研究证实血磷水平增高是非糖尿病血液透析（ MHD）患者晚期动脉硬化显著的独立危险因素。n透析患者的资料后指出，高磷血症是血管钙化特 别是冠状动脉钙化的独立危险因素。n钙化防御是慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进 患者发生的一种小血管病变，又称为钙性尿毒症 性小动脉病。n其病因主要有血甲状旁腺激素升高、高磷血症及 血清钙磷乘积增高，而钙磷乘积增高可能是导致 钙化防御的主要原因。n钙化防御患者多死于败血症或缺血性疾病。3 高同型半胱氨酸血症n同型半胱氨酸(Hcy)为含硫非必需氨基酸，是体内蛋 氨酸代谢的中间产物，多以血浆蛋白结合或自身聚 合形式存在，仅1%以游离形式存在于循环中，故透 析只能清除部分游离Hcy。n血浆总同型半胱氨酸(tHcy)浓度升高是动脉粥样硬 化性疾病的又一个独立危险因素。目前已知tHcy可 通过途径诱导动脉粥样硬化的发生n损害血管内皮功能n促进血小板激活n诱导平滑肌增殖n促发脂质过氧化n增加肝细胞胆固醇合成等。n高tHcy血症在CKD 早期就存在，而到了CKD 晚期其值增高更为显著，尤其是有动脉闭塞 病史的患者。n透析患者几乎90% 出现高tHcy 血症，是正常人 群的33 倍。nHcy 每增加1mol/L，CVD 的危险性就增加6% 。nCKD 有许多导致高tHcy 血症的原因，包括 再甲基化循环活性降低、血清叶酸和B 族维 生素摄入降低以及肾脏清除Hcy和胱氨酸能 力的降低等。4 L-肉碱缺乏nL-肉碱主要来自肉类食物，也可在肝脏由赖氨酸合 成。n主要生理功能是将长链脂肪酸从胞质转运至线粒体 内进行氧化，产生三磷酸腺苷，在心肌和骨骼肌 等组织的能量代谢中起着极其重要的作用。n正常情况下，L-肉碱可从肾小球自由滤过，90% 的游离L-肉碱被肾小管重吸收。维持性血液透析患 者每次透析后血清游离L-肉碱下降70% 75%， 加之摄入不足，体内合成减少，因此血液透析患者 普遍存在L-肉碱缺乏。n临床上用左卡尼汀治疗，可通过提高心肌组织L-肉 碱水平及改善脂肪酸氧化代谢，改善血透患者的心 功能，增加射血分数，并且原有心肌收缩功能越差 ，对L-肉碱反应就越好。n此外还可改善脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗，改善骨 骼肌代谢，纠正肾性贫血、氧化应激和炎症状态等 ，并可改善透析患者的多种并发症，如透析中低血 压、心律失常、心排血量下降以及骨骼肌痉挛等。5 营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征n近年来营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征概念的提 出，旨在强调慢性肾衰竭患者肾功能的损害与炎症 、营养不良以及动脉粥样硬化综合征之间的密切联 系。n营养不良在终末期肾病（ESRD）患者中发生率可达 30%60%n营养不良和低蛋白血症作为典型的逆流行病学现象 已被证实是终末期肾病患者死亡的重要危险因素和 预测因子。n慢性肾衰竭患者存在免疫功能缺陷，在此基础上 慢性透析时血管或腹膜通路、透析材料的不相容 性、透析液的污染、反复细菌和病毒感染、内毒 素血症等因素，可引起一系列的炎性反应n特别是单核细胞及补体的活化，释放大量炎性介 质如白细胞介素6、C 反应蛋白等，可导致机体处 于慢性炎症激活状态并出现营养不良n炎性介质可通过炎症机制导致内皮细胞损伤和功 能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生发展。6 晚期糖基化终产物n晚期糖基化终产物(AGEs)与心血管并发症的 关系已被大量研究证实。nAGEs的降解产物主要经肾小球滤过，且能被 近端肾小管重吸收和分解，肾功能不全时在 体内蓄积。尿毒症患者动脉组织中AGEs 水 平比正常人高，其存在于增厚的血管内膜中 。nAGEs 的致病作用与细胞表面的受体系统密切相关 ，其中最重要的是晚期糖基化终产物受体。n通过与不同细胞组织的晚期糖基化终产物受体结 合并启动受体后信号转导，AGEs 能够与羰基化的 胶原等结构蛋白交联，降低动脉管壁顺应性nAGEs能促进单核/巨噬细胞的活化，进而促进泡沫 细胞的形成，促使动脉粥样硬化发生nAGEs 促进血管平滑肌细胞分化增殖，刺激多种细 胞因子的产生nAGEs 还能消耗一氧化氮，使依赖一氧化氮的血管 扩张机制受损，引起血管功能异常。3 CKD患者CVD 综合防治1 饮食治疗n低蛋白饮食n可减少尿毒症毒素产生，减轻尿毒症症状; n改善胰岛素抵抗，控制高胰岛素血症;n减少蛋白尿排泄，延缓肾损害进展;n减轻慢性肾衰竭并发症，如代谢性酸中毒、高磷血症等 。n加用酮酸钙制剂，在体内转氨酶作用下能与氮结 合生成相应的10 种氨基酸( 8 种必需氨基酸及组氨 酸和酪氨酸) ，其钙盐形式还有利于高磷血症及继 发性甲状旁腺功能亢进。n低盐饮食(6g/d)可减轻口渴感，有利于容量及血 压控制。2 降压治疗n降压治疗可延缓肾功恶化及减少CVD 并发 症的作用，CKD患者靶目标值至少130 /80 mm Hg。n其中二氢吡啶类CCB降压效果突出、临床应用 也广泛；n而ACEI和ARB类药物则具有明确的减轻蛋白尿 和延缓肾功能恶化等独特的肾保护作用；n除此之外受体阻滞剂和受体阻滞剂在CKD患 者中亦有应用n但必须注意其禁忌证并合理使用，避免医源性 肾损害。3 纠正肾性贫血n推荐治疗靶目标为n血红蛋白110120g/L，最高不应超过130g/L; n血细胞比容为33% 36%。n除EPO外，近年已有2个新型红细胞刺激剂应用于 临床: n新红细胞生成刺激蛋白，又称达依泊汀。其血浆半衰 期约为人类重组促红细胞生成素的3 倍，皮下注射时半 衰期更长，每周皮下或静脉给药1次，推荐初始剂量 0.45g/kg。n连续红细胞生成受体激活剂，能与EPO受体结合刺激 EPO产生，而后从受体上解离，解离后又再次与受体结 合，刺激EPO 产生，如此结合与解离反复，导致EPO连 续生成。因此，可每34 周静脉或皮下给药1次。4 纠正钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进nK/DOQI指南推荐血清甲状旁腺激素300ng/L的CKD 患者 应采用活性维生素D3治疗。n近年推出了一些防治继发性甲状旁腺功能亢进及钙磷代谢 异常的新型药物。nCinacalcet是第一个被FDA 批准用于CKD患者的钙敏感受体促进剂( 拟钙剂) ，可提高甲状旁腺钙敏感受体的敏感性，显著降低血清甲 状旁腺激素和血钙浓度，并持续减少钙磷乘积。但能否成为一线用 药尚需临床试验进一步证实。n新型磷结合剂为非钙非铝结合剂。盐酸司维拉姆为4价胺离子交换 树脂，其不仅降磷效果与含钙磷结合剂一样，还能降低总胆固醇和 低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇，且不会导致高钙 血症，但药物使用剂量大，价格较高。n含镧的磷结合剂( 如碳酸镧和聚苯乙烯磺酸镧) 是最新推出的磷结 合剂，具有效果好、不良反应少的特点，理论上较为理想，但目前 仍缺乏大量临床应用资料。5 纠正血脂紊乱、高Hcy 血症、胰岛素抵抗，补充L -肉碱等其他措施n血清低HDL-C和高TG水平型血脂紊乱似乎是应用贝 特类的传统适应证，然而需要注意的是贝特类或其 活性代谢物在肾衰竭患者容易蓄积，甚至可引起横 纹肌溶解。n而他汀治疗肾脏疾病患者则可防止其进展及预防并 发症(如减少蛋白尿/肾小球滤过率下降，减少心血 管事件) 。n同时，建议所有终末期肾病患者常规口服叶酸(5 15mg/d) n同时服用甲钴胺500g/d 和维生素B6(10mg/d) 治疗以降 低高tHcy 血症，减少CVD 并发症。n透析后建议常规补充左卡尼汀以改善脂质代谢、提高心功 能。n对于严重胰岛素抵抗导致明显糖耐量减退者可酌情选用胰 岛素增敏剂，但应避免应用二甲双胍，因其在肾功能减低 患者中排泄减少容易蓄积，可能导致致命的乳酸酸中毒; 必要时选择胰岛素或其类似物治疗，但应注意减量(肾脏降 解减少) ; 若糖化血红蛋白仍控制不佳，请专科医师会诊。4 结语n对于CKD 患者来说，无论肾功能轻度减退，还是 已经接受了血液透析，心血管疾病都是其常见而 致命的并发症，前者多见于冠状动脉粥样硬化性 疾病(如心绞痛、心肌梗死、猝死等) ，后者高血 压、慢性心力衰竭、心律失常等可能更常见；n识别CKD 患者传统的和非传统