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第29章 肝炎病毒n1掌握HBV的形态结构,HBV的抗原抗体 系统及其在临床诊断中的意义,掌握五型肝炎 病毒的传播途径n2熟悉HAV的形态结构,抵抗力,致病性与 免疫性;HCV,HDV和HEV的致病性;熟悉 五型肝炎病毒的防治原则n3了解肝炎病毒的核酸类型与基因结构肝炎病毒(hepatitis viruses,HV)是指以侵害肝 脏为主引起病毒性肝炎的一组病原体。目前公认的肝炎病毒至少有5种,即甲型肝炎病毒( HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、 丁型肝炎病毒(HDV)和戊型肝炎病毒(HEV)。 近年还发现一些与人类肝炎相关的病毒,如GB病毒- C/庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV)和输血传播性病毒(TTV )病毒,但由于致病性不清,均未被最后确定和命名。 此外,还还有一些病毒如黄热热病毒、CMV、EBV、 风风疹病毒等虽虽也可引起肝炎,但不列入肝炎病毒范围围之 内。根据传播途径的不同分类粪口途径甲型和戊型肝炎季节性,可引起暴发或流行,无慢性肝炎肠道外传播即输血注射及母婴传播乙、丙和丁型肝炎,多为散发,无季节性,有慢性化倾向,部分病例可发展成肝硬化和肝细胞癌(HCC) 病毒性肝炎现状n肝炎在我国是常见病,多发病,目前中国慢性 乙肝患者3000万人,乙肝表面抗原携带者 9300万人。n世界各国乙肝、丙肝等病毒性肝炎患者接近5 亿,占全球人口的1/12。中国是乙肝病毒感染 人数最多的国家,每年近30万人因此死于肝脏 相关疾病,如肝硬化、肝癌 。据卫生部20032005年全国法定报告传染病疫情肝炎总发病率和死亡率有不同程度 发病率仍位于法定报告传染病的第一、二位,死亡率位 于第三位,其中 甲肝发病率乙肝发病率丙肝发病率戊肝发病率呈波动状态甲、乙肝疫苗接种面积 防制力度第一节 甲型肝炎病毒 甲型肝炎病毒(hepatitis A virus,HAV)首先是 Feinstone于1973年应用免疫电镜技术在急性期肝炎患 者粪便中发现的。1982年国际病毒命名委员会将其分类为小RNA病毒科 肠道病毒属72型。近年又被单列为肠道病毒科的嗜肝 RNA病毒属(heparnavirus)。 世界各地HAV流行状况 流行情况地 区平均发病 年龄(岁)主要传播途径很高非洲、南美部分地区、 中东部分地区和东南亚 部分地区20高流行区旅行由非同源 暴露而感染HAV引起的甲型肝炎是急性肝炎,主要经过 粪口途径传播,可造成暴发或散发流行,潜 伏期短,发病较急,一般不转为慢性,亦无慢 性携带者,预后良好。 1、形态与结构 一、生物学性状球形颗粒,无包膜 衣壳:20面体立体对称,由VP1VP4等4种多肽组成,其中VP1是主要的衣壳蛋白。基因组:线状+ssRNA, 稳定性高。2、血清型至今,世界各地HAV只发现一个血清型。 3、易感动物和细胞培养动物模型 黑猩猩、狨猴及猕猴等灵长类动物易感,且可传代 。细胞培养 HAV生长缓慢,接种后约需4周才可 检出抗原HAV可用非洲绿猴肾细胞、人胚肾细胞、传代猴肾细胞 (Vero、BSC-1、FRhK-4、FRhK-6)、人胚肺2倍体成纤维细胞和人肝癌细胞株 (PLCPRF5) 等。 4、抵抗力较一般肠道病毒抵抗力强 在淡水、海水、污水、泥沙毛蚶等水产品中存活数天至数月。HAV易通过食物和水在人群中传播温 度 60 1h仍可存活1012h部分灭活100 1min完全灭活4其抗原性和组织培养活性可保持1年-20可存活多年并保持传染性 化学消毒剂 3%福尔马林5min均可灭活70%乙醇3min部分灭活不耐受冷冻干燥,对紫外线敏感n鉴于HAV有相当大的抵抗力,因此对肝炎患者 及其排泄物处理应特别小心。 1、传染源与传播途径传染源:多为患者和隐性感染者。患者潜伏期后期及急性期的血液和粪便均有传染性。 传播途径:主要通过粪-口途径传播 经食物传播 经食用受污染的贝壳类水产品经产、供、销环节污染的食物 经水传播 卫生条件差的国家和地区特点 发病者多饮用同一水源,病例分布与供水范围一致 日常生活接触传播 二、致病性与免疫性 致病机制HAV主要侵犯儿童和青年,且多为隐性感染:HAV 口 小肠淋巴结内增殖 血(病毒血症)肝细胞内增殖 致病(出现临床症状)。2、致病性与免疫性免疫性感染后可产生持久免疫力。早期:IgM;同时,从粪便中检出sIgA抗体。恢复期:IgG,并可持续多年;特异细胞免疫应答。(一) 病毒检测:潜伏期末期和急性期早期,取粪便 用免疫电镜检测HAV颗粒;用放射免疫 (RIA) 或酶免疫 (EIA) 法检测HAV 的抗原。(二) 血清学检查:检测抗HAV常用RIA和EIA法。 检测抗HAV IgM有助于早期诊断;测抗HAV IgG有助 于流行病学调查;测粪便中抗HAV IgA也有助于诊断。(三) 病毒核酸检测:应用 cDNA-RNA分子杂交技 术及PCR技术检测HAV的RNA,方法特异、敏感。三、微生物学检查法HAV感染后以隐性感染和无黄疽型病例占多数。预防:一般性预防:搞好卫生。特异性预防:我国使用减毒甲型肝炎活疫苗(H2 株和L1株);国外已生产灭活疫苗,HAV基因工程疫苗正在研制中。治疗:甲型肝炎为自限性疾病,经治疗可痊愈,不转慢性亦不留后遗症。四、防治原则第二节 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属嗜肝 DNA病毒科(hepadnaviridae)。 HBV是乙型肝炎病原体,主要经输血、注射、性行为和 母婴传播。起病徐缓,部分患者可转为慢性,少数还 可导致肝硬化和肝癌。小球形颗粒,直 径22nm,HBsAg;管形颗粒,直径 22nm,长度在50 700nm之间,HBsAg ;大球形颗粒,即 Dane颗粒,直径42nm。一、生物学性状 形态与结构 完整的HBV颗粒亦称Dane颗粒,具有双层核衣壳结 构,由内向外分为分为三部分:核心:DNA和DNA多聚酶。内衣壳:为HBcAg,在酶和去垢剂作用下可暴露 HBeAg 。外壳(包膜):厚7nm。脂质双层:含有HBsAg、PreS1和PreS2蛋白质 2、HBV基因结构HBV DNA是由长链L (负链) 和短链S (正链) 组 成的不完全双链环状DNA(cccDNA),短链的长度 相当于长链的50%85%。HBV DNA长链载有病毒蛋白质的全部密码,有 4个开放读码框架(ORF),分别称为S、C、P和X区 ,能编码全部已知的HBV 蛋白。HBV基因结构S区基因:包括S基因、PreS1与PreS2基因,分别编码HBsAg、PreS1和PreS2 Ag。C区基因:编码HBcAg,还有一个PreC区可能在病毒核心和外壳的附着及结合中起作用。P区基因:最长,编码HBV DNA多聚酶、逆转录酶以及RNA酶H活性。X区基因:编码X 蛋白,可反式激活一些细胞的癌基因及病毒的基因等,可能与肝癌的发生有关。 3、抗原组成 HBsAg:是机体受HBV感染的主要标志之一。具有抗原性,能刺激机体产生保护性抗体,即抗HBs 。根据HBsAg抗原性差异,HBV可分为adr、adw、ayr、ayw 等4种血清型。血清型分布有明显的地区差异,并与种族有关。如欧美主要是adr型,为A基因型;我国以adr、ayw为多见。nPreS1和PreS2: PreS2具有多聚人血清白蛋 白(PHSA)的受体,能与PHSA结合。肝细胞 表面也具有PHSA-R,因此PreS2能吸附到肝 细胞上。其抗原性比HBsAg 更强。nPreS1有较强的免疫原性,刺激机体产生的抗 体分为IgM和IgG两种, IgM出现早,可作为 HBV早期感染的指标。n抗PreS1和抗PreS2通过阻断HBV与肝细胞的 结合而起抗病毒作用。HBcAg:HBcAg主要定位于感染细胞核内,不易从患者血清中检出 。但HBcAg也可在肝细胞膜表面表达,宿主CTL作用的主要靶抗原。HBcAg抗原很强,能刺激机体产生抗HBc,但无中和作用 。检出高效价抗HBc,特别是抗HBc IgM则表示HBV在肝内处于复制状态。nHBeAg:HBeAg可作为HBV复制及血清具有 传染性的标志。n急性乙型肝炎进入恢复期时HBeAg消失,抗 HBe阳性;但 抗HBe亦见于携带者及慢性乙 型肝炎血清中。 4、易感动物和细胞培养黑猩猩对HBV易感,接种后可发生与人类相似的 急慢性感染。体外细胞培养尚未成功。近年来应用基因克隆技术 ,可使HBV基因转移给小鼠或转染细胞株。将病毒 DNA导入肝癌细胞后,病毒可复制并在细胞中表达 HBsAg、HBcAg和HBeAg。有此细胞株可持续地产 生Dane颗粒。这些细胞培养可用于抗HBV药物的筛选 、疫苗制备及HBV致病机制研究等。 6、抵抗力HBV 对理化因素的抵抗力相当强:对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵 抗性。高压灭菌 (12115min)、0.5%过氧乙酸、5%次 氯酸钠、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭等均可使 HBV失活。但应指出,HBV的感染性与HBsAg的抗原活性 并非一致。如10010min或pH2.4处理6h均可使 HBV失去感染性,但仍保持HBsAg的抗原活性。 1、传染源急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为 传染源,特别是无症状的HBsAg携带者做为传染源 危害性更大。二、致病性和免疫性1.血液、血制品传播:有少数HBsAg阴性、而HBV DNA阳 性的 血液仍可引起感染。2.医源性传播:通过注射、手术、采血、拔牙、内窥镜检查、预 防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、甚至工作人员的手,均可 传播乙型肝炎。3.母婴传播主要是在围产期,分娩时新生儿经产道接触或吸吞入 含HBV的母血、羊水、或分泌物所致,少数可由于宫内感染( 10%),也可通过母乳、体液或密切接触而传播。 4.接触传播:日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须刀等可引 起HBV感染。性接触亦可传播HBV,因此,在西方国家将乙肝列 为性传播疾病(STD)之一。尿液、鼻液、汗液和粪-口传播的可能 性很小。2、传播途径 3、致病机制 乙型肝炎的临床表现呈多样性,可表现为无症状 病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝炎等。HBV的致病机制,除了HBV对肝细胞直接损害外, 还可通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临 床表现。 n病毒致机体免疫应答下降;n病毒发生变异;n免疫复合物引起的损伤;n细胞介导的免疫反应;n自身免疫反应; 4、免疫性体液免疫:抗HBs:中和体液中HBV,使其失去感染性。抗PreS2:封闭病毒与肝细胞表面的多聚人血清白蛋白(PHSA )受体,阻止病毒吸附于肝细胞。抗Hbe:可通过与肝细胞表面HBeAg结合后,通过补体介导而 参与破坏病毒感染的肝细胞。抗Hbc:反映HBV新近感染及正在体内进行增殖,对机体无 保护作用。细胞免疫:主要依靠CTL。CTL对HBV感染的肝细胞(靶细胞) 有直接杀伤作用。 5、HBV与原发性肝癌HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系,其依据是:经流行病学调查表明,乙型肝炎患者及HBsAg携带 者的原发性肝癌发生率明显高于未感染人群(危险性高217 倍);用与HBV分子生物学相似的土拨鼠肝炎病毒 (WHV) 可诱发土拨鼠原发性肝癌。而未感染鼠则无一只发生肝癌 ;用HBVDNA探针与肝癌组织进行Southern 印迹核 酸杂交时,获得阳性结果,说明肝癌细胞染色体上整合有 HBVDNA。最常用的是采用血清学方法检测患者血清中HBV 抗原、抗体,并根据这些标志进行分析判断。近年来,临床上也常采用PCR技术对乙型肝炎进 行辅助诊断。 三、微生物学检查法 检测HBV抗原、抗体检测的项目主要是HBsAg和抗HBs、HBeAg和抗 HBe、以及抗HBc(俗称的两对半),必要时也可 检测PHSA、PreS1和PreS2的抗原和抗体。上述各 项检查组成一套乙型肝炎病毒抗原抗体检测
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