洗烘灌生产线技术交流楚天科技股份有限公司几种隔离系统的区别 项目O-RABS1C-RABS2ISOLATOR3与外界环境密封情况非封闭密闭密闭保护对象产品产品和操作 者产品和操作 者 气流方向层流层流层流和湍流内部压力正压正压或负压正压或负压回风方向直接房间取排 风自循环自循环压力控制不控制控制严格控制灭菌手动灭菌自动VHP4自动VHP4外部环境级别（EU-GMP ）B级B级D级几种隔离系统的区别nO-RABS：开放式限制通道的屏蔽器nC-RABS：封闭式限制通道屏蔽器nISOLATOR：隔离装置n汽化过氧化氢（VHP）灭菌器，是利用过氧 化氢在常温下气体状态比液体状态更具杀孢 子能力的优点，经生成游离的氢氧基，用于 进攻细胞成分，包括脂类、蛋白质和DNA组 织，达到完全灭菌的要求，经专门设计制造 而成的一种用于隔离室、隔离器等密闭空间 灭菌的专用设备。传统隔离系统与无菌隔离系统的比较项目传统 无菌室无菌隔离系统对产 品的防护程度与操作人员有关完全防护对操作人员的防护程度防护小完全防护所需能耗大小物料传递会导致无菌环境变差，与操 纵人员有关可以实现 在无菌条件下快速 传递工作环境的难以控制控制控制方便工作服的更换每天至少三次简单操作和维护 成本高低胶塞无菌上料与传输方案一 n采用胶塞桶在缓冲区无菌传输对接，即：胶塞 清洗后采用已经灭菌的316L不锈钢胶塞桶，在 百级层流保护下的胶塞清洗机出料口装好胶塞 。n灭菌后胶塞桶用百级层流小车运输至灌装加塞 机旁，在RABS胶塞缓冲区内打开胶塞桶盖后 ，进入RABS。n在RABS内用手套把胶塞加到灌装加塞机的胶 塞加料斗内。胶塞无菌上料与传输方案一胶塞无菌上料与传输方案二 n采用输送机无菌传输对接，即：一台可正反 转运行的输瓶机，用于传输316L材料的不 锈钢桶。n不锈钢桶在B+A级下，在胶塞清洗机装好胶 塞，之后输瓶机吧胶塞桶传至灌装加塞机旁 ，再用RABS手套把加塞放至理塞斗内。n完成加塞后，不锈钢桶在反转运行至胶塞清 洗机旁，这样循环反复进行胶塞无菌上料与传输方案二胶塞无菌上料与传输方案三 n采用呼吸袋与缓冲区传输对接，即：胶塞清 洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌 机内灭菌。n灭菌后胶塞呼吸袋用层流小车运至灌装加塞 机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进 入RABS。n在RABS内用手套打开内包装，之后加到灌 装加塞机的胶塞加料斗内。胶塞无菌上料与传输方案四n采用无菌管道对接方式实现胶塞的无菌上塞 。n胶塞清洗机出料口位置与灌装加塞机加料斗 具有明显的高度差（与水平角度成30度以上 ），保证胶塞顺利下滑到加料斗内。n对接的管道能CIP和SIP，即：在线清洗和 在线消毒。 胶塞无菌上料与传输方案四胶塞无菌上料与传输方案五 q利用RTP无菌传递原理，采用一次性呼吸袋无菌 上料与传输。q一次性呼吸袋两边均带阀，一端与胶塞清洗机 阀无菌对接上胶塞，上胶塞后运输至灌装加塞机 旁，另一端的阀无菌对接灌装加塞机阀，之后 加到灌装加塞机的胶塞加料斗内。q带免洗胶塞的一次性呼吸袋，一端只带有阀， 经蒸汽灭菌机灭菌后，然后运输至灌装加塞机， 并与阀无菌对接，把胶塞加到灌装加塞机加料 斗内。胶塞无菌上料与传输方案六n利用RTP无菌传递原理实现无菌上料与对接 ，即：采用阀与阀的无菌对接方式实现 胶塞的无菌周转与传递。胶塞无菌上料与传输方案七n利用RTP无菌传递原理，采用提升机实现无 菌上料与传输，实现胶塞的无菌周转和传递 。几种胶塞无菌对接方案成本对比序号方案投资成 本运行成本1胶塞桶缓冲区传递低低2胶塞桶输送机传递低低3呼吸袋传递低高4无菌管道传递中中5RTP原理，一次性呼吸袋传递高高6RTP原理，阀与阀无菌对接高中7RTP原理，提升机无菌对接高高立式超声波清洗机六大关键要素 n流程的选择n元器件的选择n零部件无菌的设计与制造n工艺管路洁净度的保证n清洗过程的监控n碎瓶率的控制与其他符合新版GMP标准的 改进清洗流程的选择方式一 n循环用水循环用水压缩空气注射用水 压缩空气压缩空气清洗流程的选择方式二 n清洗流程：循环用水压缩空气注射用水降级 水压缩空气注射用水压缩空气（特别适 用于西林瓶等大口径瓶） 元器件的选择（一） n所有的水气阀门均采用卫生级隔膜阀，气动 隔膜阀采用德国盖米品牌的隔膜阀，膜片采 用PTFE或EPDM材料制作气动元件选用德 国费斯托品牌气动元件，与水气接触的材质 不会对水气造成污染，符合FDA与欧盟标准 。n注：附录1 无菌药品 第三条：无菌药品的生 产必须满足其质量和预定用途的要求，应最 大限度降低微生物、各种微粒和热源的污染 。 元器件选择（二）： n非运动水气管路采用316L不锈钢硬管，按 无填充物单面焊双面成型全自动焊接新工艺 制作，完全满足无菌生产要求，并使用快卡 进行连接。每个管路焊接点均可提供焊接记 录。n注：新版cGMP标准 低九十八条 纯化水、 注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒 、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤 维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应 当避免死角、盲管。 元器件的选择（三） n非运动水气管路均按照ASME标准（美国机 械工程师学会标准）制作。水气管路连接方 式根据清洗介质的流向，由低到高，在安装 时均带有斜度，确保了设备停止工作后管路 内无残留清洗介质。 符合新版cGMP规范保证措施之一 n新版：所有水箱均按无菌卫生死角要求制作 ，即环形水槽采用大圆角整体滚压成型技术 ，下水箱采用大圆角冲压再焊接成型，上水 箱采用圆角过渡焊接成型；无卫生死角，完 全满足无菌生产要求。 符合新版cGMP规范保证措施之一n老版：水箱底板与侧板直角焊接成型，焊接 后存在卫生死角。n注：附录1 无菌药品 第二十八条 为减少尘 埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、 设备等不得有难清洁的部位。 符合新版cGMP规范保证措施之三 n新版：软管接头采用快卡方式，无卫生死角 ，完全满足无菌生产要求。n老版：援用软管连接采用卡箍螺纹固定方式 ，存有卫生死角等，不符合新版cGMP标准 。 符合新版cGMP规范保证措施之三n注：新版cGMP标准 第九十八条纯化水、注 射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、 耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维 的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当 避免死角、盲管。符合新版cGMP规范保证措施之四 ：n新版：现在采用德国盖米卫生级隔膜阀控制 水气通断。n老版：援用电磁阀控制水气通断，存有卫生 死角、易发热失灵等，不符合GMP规范。符合新版cGMP规范保证措施之五 n新版：清洗用的注射用水可采用70以上的 水进行清洗，提高清洗质量。为防止水蒸气 的污染，洗瓶机防水罩有防止蒸汽二次挂水 处理的装置：n大转盘上部位锥形盖板。n锥形盖板中心配置一台抽湿风机进行排风。n设有冷凝水收集与集中排放装置。符合新版cGMP规范保证措施之五符合新版cGMP规范改进措施之六 n采用独创的集中供油系统，无需拆罩加油， 且采用食用级润滑剂进行润滑。n注：新版cGMP标准 第七十七条 设备所用 的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成 污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的 润滑剂。 符合新版cGMP规范保证措施之七 n在出瓶口处增加层流系统，保护清洗后的瓶 子洁净度。n注：新版cGMP标准 附录1 无菌药品第五条 中规定：采用机械连续传输物料的，应当用 正压气流保护并检测压差。 管道洁净的保护（方案一） n清洗用工艺管道的清洁可配置CIP/SIP装置 ，采用气动隔膜阀、蝶阀、阀岛控制来实现 工艺管道在线清洗和在线灭菌功能。管道清洁的保护（方案二）：n清洗用工艺管道的清洁还可配置CIP装置与 惰性气体保护系统，来实现对工艺管道的保 护。管道洁净的保护（方案三）：n清洗用工艺管道的清洁还可配置压缩空气排 空系统，实现工艺管道无任何残留，以保证 工艺管道的洁净度要求。n注：新版cGMP标准 第一百零一条应当按照 操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗 消毒，并有相关的记录。清洗过程的监控（方案一）：n压力值采用隔膜式压力表监测，水、气压力 低于或高于限定值时，可自动报警并停机， 确保清洗效果及其安全性。清洗过程的监控（方案二） n压力值采用压差变送器监测时，可显示压力值，并实 现自动报警与停机，同时，还可在线时时记录压力变 化并形成历史数据。符合FDA与欧盟标准。n注：新版cGMP标准 第一百五十九条 与本规范有关的 每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制 和质量保证等活动可以追溯。n第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等。碎瓶率的控制措施之一 n进瓶绞龙采用中心带心轴整体铸造技术铸造 成型，不会产生卫生死角（避免了原来在绞 龙中心打孔，在将心轴插入中心孔中的加工 方式，原方法加工的绞龙由于心轴与绞龙中 心孔间有间隙，也就存在卫生死角）。碎瓶率的控制措施之二 n提升凸轮轴及提升笼、大转鼓中心轴与出瓶拨 轮中心三者的安装基面、绞龙二端的基面采用 大型加工中心一次加工成型，确保了其轴线平 行度以及对基准面的垂直度，从而大大提高了 交接瓶的准确度与稳定性。 隧道式灭菌干燥机 n用途：主要用于安瓿、西林瓶、玻瓶、口服液瓶等药 用玻璃瓶的烘干、灭菌去热原。n原理：采用热空气循环层流灭菌原理，对瓶子进行高 温灭菌去热原。n工艺：进瓶、输瓶、预热、干燥、灭菌、冷却、出瓶 。 隧道式灭菌干燥机隧道式灭菌干燥机新版GMP应用与技术保障 n去热源n热分布均匀性n压差n层流质量n无菌n清洁n验证n风险控制专利技术n高温灭菌段采用多路PID分段温控专利技术。n新版GMP标准：附录1，无菌药品 第80条 （二） 最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点取样去热源保障n生产开始与结束时的欠载状态下的去热源保 障去热源保障n均流技术n控流技术 密封n负压密封中效过滤器使用玻璃纤维滤纸密封 ，高效过滤器采用无污染聚氨酯密封，高温 高效过滤器采用陶瓷胶密封n可配置风速仪，在线自动检测、调节与控制 风速，确保层流流型与质量 风压自动平衡系统 n新版GMP标准：第48条 洁净区与非洁净区之间、不同 级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时 ，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也 应当保持适当的压差梯度。 灌封间与洗烘间压差监控报警系统n配置预热段、高温段、冷却段分别对房间压 差监测装置。n新版GMP标准：附录1，无菌药品 第34条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差 十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压 差数据应当定期记录或者归入有关文档中。灌封间与洗烘间压差监控报警系统n第72条（三）干热灭菌过程中的温度、时间 和腔室内、外压差应当有记录。风压风量定量集成系统 n排风系统有变频控制系统与排风风机组成（ 用户自备排风风机前后连接的管路），可以 防止室外风到灌，同时控制排风风量，还可 以通过控制系统控制隧道内的压力平衡。风门自动调节功能 n为适应不同规格的瓶子，预热段与高温段、 高温段与冷却段、冷却段与灌装间之间的门 可以通过伺服电机来完成，只需要在触摸屏 输入相应的高度，其风门将进行自动调节， 从而保证各段的压差平稳。夜间控制模式n新版GMP标准：附录1，无菌药品 第38条 无菌药瓶生产的洁净区空气净化系统应当保 持连续运行，维持相应的洁净度级别。冷却段在线灭菌系统 输送网带清洁 n在线超声波清洗装置，另增水、气冲洗工序 。n新版GMP标准：第38条 厂房的选址、设计 、布局、建造、改造和维护必须符合药品生 产要求，应当能够最大限度地避免污染、交 叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维 护。n附录1，无菌药品 第28条 为减少尘埃积聚 并便于清洁，清洁区内货架、柜子、设备等 不得有难清洁的部位。烘箱内部清洁 n配制12个清洁口，能清洁设备内部各区，减 少清洁风险。 验证接口 nPAO检测接口，进行高效完整性验证n风速验证接口n尘埃粒子验证接口n新版GMP标准：附录