肿瘤的同期放化疗 -理论与实践中国医学科学院 中国协和医科大学 王绿化肿瘤医院21世纪肿瘤治疗的要求：“循证医学、规范化和个体化” 通过规范化 提高治愈率和改善病人的生活质量； 较快速度提高医生的治疗技术和整体治疗 水平。 统一认识是治疗规范化基础，而共同的 认识来源于临床证据。综合治疗的原则根据病人的机体状况，肿瘤的病例类型，侵犯范围和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量。 肿瘤治疗的主要手段 肿瘤外科学(Surgical Oncology ) 肿瘤放射治疗学(Radiation Oncology) 肿瘤内科学(Medical Oncology) 生物治疗和基因治疗(Biological and Target Therapy)放化综合治疗的形成 一个美好的传说：放射治疗 局部病变药物治疗 微小转移肿瘤治愈放化综合治疗的发展 在早期由于化疗药物种类少，对其临床性能缺乏经验，放射治疗技术和设备简陋，临床放化综合治疗中经历许多的失败和失望。 放化综合治疗的发展 早期的治疗结果令人失望放疗设备简陋，化疗药物种类较少 近年综合治疗显示其优势先进的放疗技术+新的化疗药物 精确放疗、药物、生物靶向治疗肿瘤综合治疗的希望放化综合治疗的发展 同时放化疗（或放化综合治疗）的形成是临床研究和临床经验的结果，而不是实验室研究资料对临床的指导和临床应用。 放化疗结合的生物学机制（biological mechanism）是复杂的，并且尚不完全明确。这是医学科学的一大特征。 放化综合治疗的发展 离体细胞研究、分子生物学机制的研究有助于阐明综合治疗的生物学机制，对探讨临床最佳综合治疗方案有着重要价值放化疗相互作用的 可能生物学机制 空间协同作用（spatial cooperation） 时相协同作用（temporal cooperation） 作用于不同细胞周期时相(selecting toxicity depending on cell cycle phase)： 放化疗相互作用的 可能生物学机制4. 缩小肿瘤体积增加肿瘤细胞再氧和(decrease in tumor mass and re-oxygenation)5. 选择性作用于乏氧细胞(selecting toxicity for hypoxic cells) 6. 细胞动力学协同作用(cytokinetic cooperation) 放化疗相互作用的 可能生物学机制7. 对DNA损伤和修复的影响(action on DNA repair)8. 增加细胞凋亡放化疗相互作用的形式 体外培养的肿瘤细胞和动物细胞， 放射线和/或药物与细胞作用的剂量-效应研究 观察细胞对放射线和药物的敏感性 分析放射线和化疗药物联合作用的机制和剂量-效应关系。 放化疗相互作用的形式1. 抑制，拮抗作用（inhibition, antagonism）：抑制作用: 2+1=1.5指当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者中的较大的作用。拮抗作用: 2+1=0.5指当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者中的较小的作用。放化疗相互作用的形式2. 加强作用（subadditive effect）：2+1=2.5当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者效应之和，但高于两者单独使用时的作用。放化疗相互作用的形式3. 相加作用（additive effect）：2+1=3当两者联合应用时，其联合作用为两者单独使用时其效应之和放化疗相互作用的形式4. 超相加作用（super-additive effect）, 也称为协同作用（synergistic or radiopotentiating）2+1=4当两者联合应用时，其联合作用大于两者单独使用时的作用之和。放化疗相互作用的形式诱导化疗肿瘤体积缩小放射体积降低正常组织照射, 提高肿瘤照射剂量放射增敏剂Modification of Radiation damageEnhancement of radiationEnhancement of radiation effecteffect抑制修复 细胞周期 再分布ChemotherapyChemotherapy Induced Induced ReoxygenationReoxygenationAlteration of Nucleotide pools诱导凋亡 增加MOLECULAR TARGETED AGENTSTARGETING OF HYPOXIC CELLSEnhancement of radiationEnhancement of radiation effecteffectInduction of Pro-Apoptotic MechanismsAnti- AngiogenesisReplacement of Replacement of mutated tumormutated tumor Suppressor genes Suppressor genes Induction of Cox-2Inhibition of EGFRChemoradiotherapy Chemoradiotherapy 的临床应用的临床应用New Agent Dose Low dose (radiosensitizing )Higher dose ( cytotoxic )New Agent Schedule Cyclic ( full dose )Weekly or twice weeklyDaily ( low dose )Prolonged continuous infusionSequence With Radiation Sequential: CTRTConcurrent CT/RTCombination:CT CT/RTCT/RT CT化疗药物与放射线的相互作用 5Fu Cisplatin Paclitaxel Gemcitabine Topo I inhibitor化疗药物与放射线的相互作用 Platinum顺铂增敏的机制Excision repair of adducts leads to DNA SSBs If sufficient single strand breaks near each other, forms a double strand breakRadiation adds to the single strand breaks修复能力与铂类药物的增敏作用修复能力与铂类药物的增敏作用化疗药物与放射线的相互作用 Gemcitabine泰 素 作 用 机 制微管微管蛋白 双聚体多聚体型动态平衡抑制解聚泰素纺锤体烷化剂抑制聚合有丝分裂摘自Vogt:Semin Oncol 1996;23(suppl 15):26-30化疗药物与放射线的相互作用 Taxanes剂 量 (Gy)细胞存活指数单纯放疗泰素加放疗 经修正 泰素加放疗泰素与放射治疗：体外试验摘自Choy: Cancer 1993:71:3774-3778泰素与放射治疗：作用机理 使肿瘤细胞同步化，滞留在G2M期，后 者对射线敏感。 使肿瘤细胞对放射介导的自然凋亡更加敏 感。 可能存在乏氧肿瘤细胞再氧合。对照组G1G2/M泰素治疗G1G2/M泰素与放射治疗：作用机制之一DNA流式细胞仪分析经30-nmol泰素1小时处理DNA含量DNA含量细 胞 数细 胞 数摘自Geard J Natl Cancer Inst. 1993;85:89-94化疗药物与放射线的相互作用 Camptothecin拓扑异构酶抑制剂的作用机制阻断TOPO I酶与DNA反应的最后一步，即酶与单链或双链DNA在切口部位的重新结合，此作用统称为拓扑酶中毒。TopoTopo 抑制剂抑制剂1. CPT及其衍生物具有抑制PLD修复 2. CPT及其衍生物具有抑制SLD修复 3. 增敏比1.2-2.5 4. 明显的时项依赖性: 增敏作用发生在照 射后的 24小时内，在照射后1小时内增敏作用最为明显 5. 药物增强放射线的细胞杀伤作用的不 可逆转性Topotecan（金喜树 ）放射的离体研究 Topotecan（金喜树 ）放射的离体研究 Topotecan（金喜树 ）+放射的离体研究同时放化疗的临床研究 一、头颈部鳞癌 头颈部肿瘤化疗的荟萃分析(共10741例) 辅助化疗5年生存率提高2%，无统计学意义 PF方案诱导化疗5年生存率提高5%(P RT (60 Gy, 2Gy QD) day 50同步: PV/RT (60 Gy, 2Gy QD) day 1同步/HFRT: PE/HFRT (69.2 Gy, 1.2Gy BID) day 1PV: 顺铂/长春花碱 PE: 顺铂/oral 足叶乙甙 RT: 放疗; QD: 每日一次; HFRT: 超分隔放疗Curran: ASCO, 2000; updated IASLC 2000; ASTRO 2001,2003R A N D O M I Z E二.同时化放疗 vs 序贯化放疗(2) SEQ CON-QD CON-BID中位生存期： 14.6 17 15.6（月）4 年生存率： 12% 21% 17%p=0.046G3急性和晚期非血液系统毒性：30%，48%，62% 和 14%，15%，16%。Curran W et al. Pro. Am Soc Clin Oncol. J. Clin. Oncol. 2003; (abstract 2499)0255075100012345随机后时间生存比例P-value (log-rank): 0.038Dead/Total MST Seq 50 163/199 14.6 mo. Con 1 147/200 17.1 mo.RTOG 9410:III期NSCLC同步放化疗 vs 序贯放化疗 术前同时化放疗的临床研究SWOG 9416 (Intergroup Trial 0160)Total: 110 pts104 (95%) 完成术前放化疗Eligible: 95Thoracotomy: 88R0 resection: 83Pathologic CR: 32 (36%)Minimal micro : 26 (30%)SWOG 9416 (SWOG 9416 (IntergroupIntergroup Trial Trial 0160) MATURE RESULTS0160) MATURE RESULTS历史对照T3 pancoast tumor 治疗结果 ：R0 5 yr surR+S 50% 30%R/C+S 83% 41%Curran W et al. Pro. Am Soc Clin Oncol. J. Clin. Oncol. 2003; (abstract 2499)RTOG 93-09 INT：T1-3N2 NSCLC A(N2)放/化疗 VS 放化疗+手术探讨手术在 A(N2) 病例治疗中的价 值RTOG 93-