第二十一章中药制剂的稳定性广州中医药大学 药剂教研室1本章学习内容 概述 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法 中药制剂的稳定性考察方法 中药固体制剂的稳定性 包装材料对制剂稳定性的影响2第一节 概述 中药制剂稳定性研究的意义 中药制剂稳定性研究的范畴 中药制剂稳定性研究的现状3一、药剂稳定性的含义 系指药物制剂在使用之前的制备、流通 、贮存等一系列过程中质量变化的速度 和程度 评价药物制剂质量的重要指标 核定药物制剂使用期限的主要依据4二、稳定性研究的基本任务 揭示变化的实质 探讨其影响因素 采取相应的措施 确定其有效期5 提高制剂质量，保证其疗效与安全 提高新药研究、生产、质控和应用 的科学性和先进性 提高社会效益和经济效益三、稳定性研究的意义6 化学稳定性 由于化学降解反应，使药物的含量（或效价 ）降低、色泽变化等 物理稳定性 制剂的物理性状变化 生物学稳定性 制剂受微生物污染而腐败、变质 各种变化可单独或同时发生 一种变化可引起另一种变化四、稳定性研究的范畴7 1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定 性的研究 1985年：作为新药申报资料项目之一列入 新药审批办法 20多年来：研究报道很多，其深度和广 度有待提高五、中药制剂稳定性研究的现状8一、影响因素 处方因素 如pH值、溶剂、辅料、离子强度等 外界因素 如制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、 光线、金属离子、包装材料等第二节 影响中药制剂稳定 性的因素及稳定化方法9 提取分离工艺 如大黄、柴胡 浓缩干燥工艺 如丹参、虎杖 成型工艺 如元香止痛丸(一) 制剂工艺的影响10 原因：水分是化学反应的媒介 结果：引起药物制剂稳定性的变化 临界相对湿度（CRH）：衡量固体药物制 剂吸湿难易程度的指标 实验方法 不同含水量的样品 不同湿度环境中的样品(二) 水分的影响11 原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧 化反应 自氧化反应：游离基的链反应(三步)，受 光、热、氧气、金属离子等影响 结果：引起药物制剂稳定性的变化(三) 空气(氧)的影响12 Vant Hoff经验规则： 温度每升高10 ，反应速度约增加24倍 Arrhenius指数定律(经验方程)： K=Ae-E/RT 对数形式：logK=-E/2.303RT+logA式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为温度。(四) 温度的影响13 影响药物的水解和氧化 专属酸碱催化反应中： K=k0+kH+H+kOH-OH-pH较低，以 H+值为主；pH较高，以OH-值为主。 pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、H+ 共同作用。 pH速度图：lgK- pH关系图 各种形状：如V型图、S型图等 最稳定pH(pHm)： pH速度曲线最低点所对应的横 坐标(五) pH值的影响14 原因：光提供活化能，引发化学反应 影响因素 光的辐射强度、波长 药物分子的化学结构 光加速试验法 人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光 、光照强度大，光源热效应低 稳定性考核指标的选择(六) 光线的影响15二、中药制剂稳定化的措施 延缓水解的方法 防止氧化的方法 其它稳定化方法161.调节pH值确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题 1) 通过pH一速度图可得到pHm方法：恒温加速试验(成分不变，pH由低到高，以 lgk对pH作图，求pHm) 2) 通过计算求pHmpHm=pkw/2 -lg(kOH- / kH+)/2 药物的pHm随温度变化而变化 调pH值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性(一) 延缓水解的方法172.降低温度 原因：温度升高，反应速度加快 3.改变溶剂 适用水中很不稳定的药物 4.制成干燥固体 适用极易水解的药物181.降低温度 2.避免光线 3.驱逐氧气 4.添加抗氧剂 5.控制微量金属离子 6.调节pH值(二) 防止氧化的方法19 制备稳定的衍生物 结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等 制成前体药物如：鱼腥草素加成鱼腥草素 制成微囊或包合物 制成固体剂型 改进工艺条件(三) 其他稳定化方法20第三节 中药制剂的稳定性 考察方法 化学动力学简介 中药制剂稳定性考察项目 中药制剂稳定性考察方法 中药制剂稳定性实验应注意的问题21一、化学动力学简介 化学动力学是药物制剂稳定性加速试验 方法的理论依据 反应速度常数与反应级数 dC/dt=kCn 式中, dC/dt为药物的降解速度；k为反应速度常数 ；C为反应物的浓度；n为反应级数，n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。 多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一 级、伪一级反应处理22零、一、二级反应的积分式 零级反应：CKt+C0 (t0.9=0.1C0 /K, t1/2=C0 /2K) 一级反应：lgC= Kt/2.303+lgC0(t0.9=0.1054/K, t1/2=0.693 /K) 二级反应：1/C=Kt+1/C0 (两种反应物初始浓度相同)23反应级数(n)的测定 常用方法：图解法 步骤： 恒温加速试验 定时取样检测C 作图解析 零级反应：Ct图为一直线 一级反应：lgC-t图为一直线 二级反应：1/C-t图为一直线24二、中药制剂稳定性考察项目 申请临床试验时，提供初步稳定性试验资料 临床试验用包装 常温考察或加速试验(37-40 ,RH=75%) 时间不少于3个月 申请生产时提供稳定性试验资料 市售包装 室温考察 时间12年 考核项目：表211 样品量：3批25 留样观察法 加速试验法 常规试验法 经典恒温法 简化法：T0.9法、温度指数法、初均速 法、温度系数法(Q10法)、活化能估算法 台阶型变温法三、中药制剂稳定性考察方法26留样观察法 样品置于通常的室温贮存条件下（记录 温度与湿度），按表211内容进行考察 及记录 初步稳定性试验：0、1、2、3月 稳定性试验：0、1、2、3、 6、12、18、24月 等271. 常规试验法 美国FDA提出：供试品三批，在3740和RH75保存，每月考核1次，连续3个月，如稳定，相当于样品可保存2年282. 经典恒温法 理论依据：Arrhenius指数定律其对数形式为：lgK=-E/2.303RT+lgA 实验步骤 实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确 定试验温度(3-5个)和取样时间点(4个) 进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中 ，定时取样检测 数据处理图解法统计学法：线性回归法29有效期确定的统计分析方法 参照中国药典2000年版二部附录药 物稳定性指导原则：由实测数据以lgK对1/T进行线性回归 ，由回归方程求出lgK25 ，计算lgK25的 95%单侧可信限的置信区间(lgK25 z)303. 简化法 减少加速试验温度数 温度系数法、温度指数法 减少取样次数 初匀速法、单测点法 简化数据处理方法 T0.9法、活化能估算法31(1) T0.9法 原理：不同温度下的K值与t0.9成反 比关系，故lgt0.91/T图为一直线 特点：试验工作量不变，数据处理 相对简化32(2) 温度指数法 特点：选用两个较高温度进行加速试验 计算公式： t0=t1(t1/t2) T2(T1-T0)/T0(T2-T1)式中， t1、t2分别为温度T1、T2时的 贮存期， t0 为室温下有效期，为温度 指数33(3) 初匀速法 特点：各温度(79个)下样品取样测定一次 计算公式： lgV0i=-E/(2.303RTi)+lgA V0i=(C0-Ci)/ ti式中，V0i为温度Ti时药物分解的初匀速度， C0为药物的初始浓度， Ci为药物在温度Ti时，经 历ti时间后的剩余浓度34(4) 温度系数法(Q10法) 原理：据Vant Hoff规则，在温度变化不 大时温度系数可看作常数，不同温度下 药物分解同一百分数所需时间与K成反 比 计算公式： K2/K1= 0.1(T2-T1) = 1/2 =Q100.1(T2-T1) 式中， 1、2为药物在温度T1、T2 时分解同一百分数所需时间35 原理：根据大多数药物41.86E83.72(KJmol-1)可估 算出在某一温度下，样品需加速试验多长时间 ，若其含量不低于标示量90%时，即能确定t0.9在 设定的时间之内 计算公式： lg(K2/K1)= lg(1/2) =E(T2-T1)/(2.303RT1T2)(5) 活化能估算法364. 台阶型变温法 特点：按台阶升温规律升温，工作量较 少，数据处理简单 步骤： 选择变温的起始和终了温度、恒温段 时间及台阶升温的时间间隔 确定反应级数，求出K值 Kf(C0)-f (C) / t 建立lnK-1/T回归方程，求出K25 求出t0.937四、中药制剂稳定性试验 应注意的问题 正确选择稳定性考核指标 建立专属性强、灵敏度高的测定方法 注意适用范围：活化能范围 加速试验中反应级数和反应机理不变 加速试验和留样观察法结果对照，才能 确定实际有效期 加速试验方法适用于均相系统38第四节中药固体制剂的稳定性 概述 湿度加速试验 光加速试验39固体制剂稳定性的特点 固体药物反应速度缓慢：观察时间长 、分析方法灵敏 固体制剂不均匀：分析结果难重现 固体剂型是多相系统：增加难度40湿度加速试验 带包装湿度加速试验：考察湿度的影响 样品置于25和RH90或100%的密闭容器中 考核3个月 去包装湿度加速试验：考察对湿度的敏感性 样品置于25、RHCRH的开口称量瓶中，定 时观察外观、测定含量、计算吸湿量 平衡吸湿量与CRH测定41平衡吸湿量与CRH测定 样品置于盛有恒湿溶液的干燥器中， 25放置7天，精密称重，其差值即为 平衡吸湿量 绘制吸湿平衡曲线(吸湿量为纵坐标、相 对湿度为横坐标) 延长曲线陡直部分，与横坐标的交点即 为样品的CRH CRH：判断制剂吸湿性大小的指标 恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液42光加速试验 方法：供试品开口置于装有日光灯的光照箱或 其他适宜的光照装置内, 于照度为4500500lx的 条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测(特 别要注意供试品的外观变化) 漫反射光谱法(DRS)测定固体制剂颜色变化 =(1-)2/2=AC 光加速试验中：lgt=-KIt/2.303+lg0式中， 为反射率；Remission函数愈大， 颜色愈深，愈小； C为有色物质浓度；A为比 例常数；It为光照强度与时间的乘积 43第五节 包装材料对制剂稳 定性的影响 玻璃 特点：理化性质稳定，不易与药物作用，气体不 透过 缺点：释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片 塑料 高分子材料：PVC、PS、PE、PP、PET、PB等 问题： 透气、透湿性；泄漏与吸附 橡胶：存在泄漏与吸附，药物易污染 金属：锡、铝 44