四川大学华西药学院四川大学华西药学院陈重华陈重华 妊娠期合理用药妊娠期合理用药大纲 目的了解妊娠期合理用药的重要性，熟悉妊娠期及胎儿的药代动力学特点，妊娠期用药对胎儿的不良影响及如何合理用药。 内容 药物在母体、胎盘及胎儿的药代动力学特点，药物对胎儿的影响，妊娠期的合理用药。1. 为什么单独提出妊娠期的合理用药问题进行研究？药物的使用对降低孕、产妇和新生儿的死亡率起了重 要作用。在药物明显降低孕、产妇和新生儿死亡率的同时，药 物致畸也明显增加。 2. 怎样做到合理用药？研究、发现其中的规律。 药物 机体切入点：通过与正常人比较生理特性的差异，因而得到药物作用的差异规律，从而应用规律指导临床合理用药。四大部分内容：药物在母体内的药代动力学特点，胎盘及胎儿的药代动力学特点，药物对胎儿的影响，妊娠期的合理用药。一一. . 药物在母体内的药代动力学特点药物在母体内的药代动力学特点药物在孕 妇体内的吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有不同程 度的改变。1. 1.妊娠期母体的药物吸收妊娠期母体的药物吸收 胃肠道给药胃肠道给药妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时间延长。间延长。弱酸类药物的吸收减慢，弱酸类药物的吸收减慢，TmTm后推，后推，CmCm 弱碱类药物吸收增多弱碱类药物吸收增多， Tm Tm后推后推 胃肠道外给药胃肠道外给药妊娠期心输出量增加约妊娠期心输出量增加约37%37%，皮肤粘膜毛细血管开，皮肤粘膜毛细血管开放，单位面积的血流量增加。放，单位面积的血流量增加。胃肠道外给药吸收有所增胃肠道外给药吸收有所增加加，尤其是硬膜外腔给药；经肺吸入性药物，除局部血，尤其是硬膜外腔给药；经肺吸入性药物，除局部血流量增加外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换流量增加外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量增加，使经肺吸入性药物的吸收加快、增多。但妊晚量增加，使经肺吸入性药物的吸收加快、增多。但妊晚期下肢循环不良，可能影响下肢注射给药的吸收。期下肢循环不良，可能影响下肢注射给药的吸收。 妊娠期血容量明显增加妊娠期血容量明显增加 体液总量增加体液总量增加8L8L，细胞外液增加更显著，故妊娠期水，细胞外液增加更显著，故妊娠期水溶性药物的浓度被稀释。溶性药物的浓度被稀释。 药物还会经胎盘向胎儿分布。药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，如果没有其他一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，如果没有其他 药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期。 妊娠期药物的血浆蛋白减少，蛋白结合妊娠期药物的血浆蛋白减少，蛋白结合率率降低降低游离部分药物增多，孕妇用药效力增高游离部分药物增多，孕妇用药效力增高。妊娠晚期脂肪积储增加妊娠晚期脂肪积储增加脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加可增加脂溶脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加可增加脂溶 性药物的分布容积。性药物的分布容积。故妊晚期对脂溶性药物的耐受量增大故妊晚期对脂溶性药物的耐受量增大。2. 2.妊娠期母体的药物分布妊娠期母体的药物分布3. 3. 妊娠期母体的药物代谢妊娠期母体的药物代谢妊娠时肝血流量改变不大，但其妊娠时肝血流量改变不大，但其肝微粒体肝微粒体酶活性增加酶活性增加。妊娠期高雌激素水平造成胆汁淤。妊娠期高雌激素水平造成胆汁淤 积，因而造成积，因而造成药物在肝脏停留时间延长药物在肝脏停留时间延长，故药，故药 物物代谢加快代谢加快，同时也加重了肝脏负担，故应谨，同时也加重了肝脏负担，故应谨 慎使用具有肝毒性的药物。慎使用具有肝毒性的药物。4. 4.妊娠期母体的药物排泄妊娠期母体的药物排泄孕妇心搏出量和肾血流量孕妇心搏出量和肾血流量（25%50%25%50%）的增加，肾小球滤过率增加约的增加，肾小球滤过率增加约5050，主要主要从尿中排出的药物，从肾排出速度加快。从尿中排出的药物，从肾排出速度加快。二二. . 胎盘及胎儿的药代动力学特点胎盘及胎儿的药代动力学特点（一）（一）胎盘对药物的转运和代谢胎盘对药物的转运和代谢1. 1. 药物在胎盘的转运部位药物在胎盘的转运部位 血管合体膜血管合体膜 ( vasculo-syncytical membrane, ( vasculo-syncytical membrane, VSMVSM ) )药物的转运与膜的厚度呈负相关，与绒毛药物的转运与膜的厚度呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。膜表面积呈正相关。 妊娠晚期时妊娠晚期时VSMVSM表面面积愈来愈大，厚度逐渐表面面积愈来愈大，厚度逐渐变薄，故随妊娠的进展药物的转运逐渐？变薄，故随妊娠的进展药物的转运逐渐？ 2. 2. 胎盘转运药物的方式胎盘转运药物的方式被动转运被动转运 是药物转运最常用和最重要的形式。 简单扩散简单扩散 脂溶性高、分子量小于250、离子化程度低的物质易通过VSM，如气体（O2 、CO2）、琥珀胆碱、安替匹林等。 滤过滤过 少见的转运方式。分子量小于100、不带电荷的极性水溶性药物，如尿素、水等。 易化扩散易化扩散 有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，例如葡萄糖、甲氨蝶呤、VitB12等。 主动转运主动转运 氨基酸、水溶性维生素、钙、铁用这种方式通过胎盘。 胞饮作用胞饮作用大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血，如蛋白质、免疫球蛋白、病毒、抗体等。3. 3. 影响胎盘对药物转运的因素影响胎盘对药物转运的因素 药物的脂溶性药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。进入胎儿血循环。 药物分子的大小药物分子的大小分子量小的药物易通过胎盘。分子量小的药物易通过胎盘。 药物的离解程度药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透离子化程度低的经胎盘渗透较快。较快。 与蛋白的结合力与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘的药量成反比。 胎盘血流量胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。有明显影响。4. 4. 胎盘的药物代谢胎盘的药物代谢 胎盘也具有混合功能氧化酶系统，这个系统胎盘也具有混合功能氧化酶系统，这个系统有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都明显的比肝细胞低，仅可部分起到补偿胎儿肝功明显的比肝细胞低，仅可部分起到补偿胎儿肝功能低下的作用。能低下的作用。（二）（二）胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点1. 1. 胎儿的药物吸收胎儿的药物吸收 胎盘转运胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物是药物的主要吸收方式，药物由由脐脐肝肝胎儿全身胎儿全身，通过肝脏时亦，通过肝脏时亦存存在首过效应在首过效应。 羊膜转运羊膜转运 药物通过胎盘转运于羊水中。药物通过胎盘转运于羊水中。羊水中蛋白含量仅为母体的羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/101/201/20，游，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（吞饮吸收（妊娠第妊娠第1212周后周后），后者形成），后者形成药药物的羊水肠道循环物的羊水肠道循环。 2 2胎儿的药物分布胎儿的药物分布 血循环量血循环量: : 胎儿肝、心脏及脑血流量大；约有胎儿肝、心脏及脑血流量大；约有606080%80%脐脐静脉血经肝脏首过效应后到达心脏，脑。静脉血经肝脏首过效应后到达心脏，脑。 另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房无肝脏首过效应无肝脏首过效应, , 活性药物直接到达活性药物直接到达心脏和中枢神经系心脏和中枢神经系统的浓度提高统的浓度提高，母体直接快速，母体直接快速IVIV药物时应值得注意，可药物时应值得注意，可引起不良反应，也可应用此特点来治疗。引起不良反应，也可应用此特点来治疗。 胎儿血脑屏障发育不完全，胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统药物易进入中枢神经系统。 正常状态下，正常状态下，母血母血pHpH为为7.47.4，胎血胎血pHpH为为7.257.25，有机酸分布有机酸分布达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血( (如戊巴如戊巴) )；有机碱有机碱分分布达到平衡时，布达到平衡时，胎儿血中浓度高于母血胎儿血中浓度高于母血( (如吗啡如吗啡) )。 胎儿的血浆蛋白含量低于母体体内，游离型药物比例较胎儿的血浆蛋白含量低于母体体内，游离型药物比例较高，易于进入组织，高，易于进入组织，药物效应高药物效应高。 3 3胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢 肝脏代谢肝脏代谢 妊娠三个月起，胎儿肝脏开始有代谢妊娠三个月起，胎儿肝脏开始有代谢 药物的能力并逐渐成熟。但其代谢能力仅为成药物的能力并逐渐成熟。但其代谢能力仅为成 年人的年人的30%50%30%50%，因而药物易在胎儿体内蓄积，因而药物易在胎儿体内蓄积， 出现某些药物浓度高于母体。出现某些药物浓度高于母体。 肝外代谢肝外代谢 与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作 用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。此外，多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代此外，多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代谢产物具有毒性，呈现致畸作用。谢产物具有毒性，呈现致畸作用。 4. 4. 胎儿的药物排泄胎儿的药物排泄肾排泄肾排泄妊娠妊娠11111414周开始胎儿肾有排泄功周开始胎儿肾有排泄功 能，能，但由于药物的羊水肠道循环，其并不是十分有但由于药物的羊水肠道循环，其并不是十分有效的排泄途径。效的排泄途径。胎盘转运排泄胎盘转运排泄药物及其代谢产物药物及其代谢产物通过胎盘屏障通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水。代谢后极性和水溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运。转运。 1 1. . 药物对胎儿的致畸作用药物对胎儿的致畸作用致畸主要发生在器官形成期，妊娠期易致畸的药物致畸主要发生在器官形成期，妊娠期易致畸的药物抗癌药：甲氨蝶呤、白消安、氮芥、环磷酰胺等甲氨蝶呤、白消安、氮芥、环磷酰胺等激素类药：己烯雌酚己烯雌酚, ,睾酮睾酮, ,孕酮孕酮, ,可的松等可的松等镇静安眠药：冬眠灵冬眠灵, ,奋乃静奋乃静, ,苯巴比妥苯巴比妥, ,氯氮卓氯氮卓抗癫痫药：苯妥英钠、朴痫酮、三甲双酮等苯妥英钠、朴痫酮、三甲双酮等抗抑郁药：阿米替林阿米替林, ,氯丙咪嗪氯丙咪嗪, ,氟西汀氟西汀, ,帕罗西汀帕罗西汀口服降糖药：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等抗疟疾药：氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，抗凝血：双香豆素和苄丙酮双香豆素，双香豆素和苄丙酮双香豆素，三三. . 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响2. 2. 药物对胎儿的毒副作用药物对胎儿的毒副作用药物可致胎儿不良反应。药物可致胎儿不良反应。 如连续使用如连续使用链霉素链霉素, ,卡那霉素等可发生耳聋；卡那霉素等可发生耳聋； 磺胺类药或用新生霉素等，可导致胎儿黄疸；磺胺类药或用新生霉素等，可导致胎儿黄疸； 产前用吗啡，可使胎儿呼吸中枢麻痹造成新生儿窒息产前用吗啡，可使胎儿呼吸中枢麻痹造成新生儿