肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用外科治疗放疗化疗目前的肿瘤治疗方案外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗Rosenberg et al, Nat Rev Cancer 2008基因改造的抗肿瘤细胞 Science, 2006癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗名称靶向 TAA目标疾病作用机制临床阶段Rituximab (MabThera, Rituxan)CD20滤泡型LNH, o indolente LLCCDC, ADCC, pro-apoptosi批准Ibritumonab tiuxetan-(90Y) (Zevalin)CD20滤泡型LNH, o indolente局部RT (-particelle)批准Gemtuzumab-ozogamicin (Mylotarg)CD33LMA CD33+Apoptosi批准Alentuzumab (Campath-1H)CD52LLC-B CDC, ADCC, pro-apoptosi批准EpratuzumabCD22LNHApoptosi?研究中 (III期)186Re- Epratuzumab90Y- VeltuzumabCD22LNH局部RT (-particelle)研究中 (I-II期)Tositumomab-(131I) (Bexxar)CD20LNH indolente局部RT (-particelle)研究中(II期)Apolizumab (H1D10)HLA-DRLNHPro-apoptosi; ADCC; CDC研究中(I-II期) Lintizumab (HuM195)CD33LAM,LAPPro-apoptosi; ADCC; CDC研究中(I-II期) BL22 (immunotossina)CD22HCL, LLCInibizione sintesi proteica研究中 (II期)LMB2 (immunotossina)CD25HCLInibizione sintesi proteica研究中 (II期)Lumiliximab (IDEC-152)CD23LLCADCC, pro-apoptosi研究中 (I-II期)Galiximab (IDEC-114)CD80LNH indolenteADCC, pro-apoptosi ?研究中 (I/II期)应应用治疗疗性单单克隆抗体在造血系统肿统肿瘤中 对对抗特定的肿肿瘤相关抗原NameTarget TAATarget diseaseMechanism of actionClinical phaseEdrecolomab (Panorex)17-1ACa colon-rettoADCC, CDC, antiproliferativo direttoApprovatoTranstuzumab (Herceptin)HER-2Ca mammario ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2ApprovatoPertuzumab (2C4)HER-2Ca mammario, ovaio, prostata, polmone, colonADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2Investigazionale (Fase I/II)Bevacizumab (Avastin)VEGFCa rene, colon, NSCLC, mammella, LLC, linfomiInibizione angiogenesi, ADCC, CDCApprovatoCetuximab (IMC-C225, Erbitux)HER-2Ca colon, testa-collo, NSCLC, pancreasBlocco in G1 del ciclo cellulare; antiproliferativo; pro-apoptotico; inibizione meccanismi riparazione cellulareApprovatoPanitumumab(ABX-EGF,Vectibix)EGFRCa colon-rettoPro-apoptotico, blocco fosforilazione di EGFRApprovato Sibrotuzumab (BIBH-1) Sibrotuzumab(131) I FAP(Fibroblastic activation protein)Ca colon-retto ADCC, CDC, pro-apoptoticoInvestigazionale (Fase I/II) Matuzumab (EMD 72000)HER-1Ca ovaioADCCInvestigazionale (Fase I/II) Bivatuzumab-Mertasina (BIWI-1)CD44v6 Ca testa-colloInibitore sintesi proteica Investigazionale (Fase I) OregovomabCA 125Ca ovaioADCC, CDCInvestigazionale (Fase II/III) LabetuzumabCEACa colon-rettoADCC, CDCInvestigazionale (Fase I/II) h-R3 NImotuzumab (188)-ReHER-1Ca testa-collo glioblastomaApoptosi RT locale (-particelle)Investigazionale (Fase I-II) MAb 806EGFRvIIINSCLC, glioblastomaPro-apoptosi, angiogenesi ?Investigazionale MAb G250 (CAIX) MAb G250 (131) IProteina G250 o (CAIX)Ca renale ADCC,CDC, pro-apoptoticoInvestigazionale (Fase I)Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors 癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗FAK/cdc42/p130casS-SS-SFGFs/PDGF-B (A)半乳糖凝集素 -3CS 链链肌动动蛋白MUPP1Thr2256PKC ERK1/2Thr2314丝切蛋白D1D2D3Ca2+-结结合区Col VI高分子量黑色素瘤相关抗原 (NG2)抗独特性抗体疫苗方案763.74 IgG2a抗 NG2 抗体-1NG2肿瘤抗原肿肿瘤 NG2内源性抗体-3 (抗 NG2)抗独特性抗体疫苗免疫MK2-23 IgG1抗 A1 抗体-2 (拟NG2)MK2-23-L1MK2-23-H3抗个体基因型单克隆抗体疫苗联合小剂量 IL-2 或 GM-CSF治疗进展期黑色素瘤II期试验接种进度表治疗周数Id 2 mg i.d. IL-2 (5x105 I.U./12h)0148GM-CSF (4x105 I.U./12h)或CR 完全缓缓解, PR 部分缓缓解, SD 疾病稳稳定期根据 AJCC 分期的临临床反应应 临床反应患者完全反应的表现08-199903-200006-200011-200002-200108-2008PatientPatient免疫接种阳性 阴性阳性 阴性免疫接种MK2-23HMW-MAA抗原特异性 B 细胞对 抗个体基因型单单克隆抗体 MK2-23 (1/3000) 与 HMW-MAA (1/125) 的反应N = 40N = 40有效接种诱导抗-MK2-23 T 细胞反应: 稳定期评估 (至少接种10 次后)-35-155254565MEL 592MEL 629MEL 640MEL 721MEL 497 MEL 635MEL 687MEL 691MEL 713MEL 723MEL 735 SFC/ 100 000 CD3+ 细细胞免疫有反应者免疫无反应者SDSDSDSDSDPDRCRCRCRCPDM1aM1aM1aM1aN2N2N2N2N3N3N3抗-MK2-23 前抗-MK2-23 后存活IFN- ELISPOT 试验试验癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗免疫调节性抗体通过单克隆抗体对 宿主 进行免疫调节 抗抗 CTLA-4CTLA-4: : 负向信号系统抑制物负向信号系统抑制物 抗 CD137: 正向信号系统促进物 抗 CD40: 正向信号系统促进物 抗 OX40: 正向信号系统促进物 抗 PD-1: 负向信号系统抑制物抗 CTLA-4 单克隆抗体IL-2B7MHCTCRCD28. . . . . . . . . . . . . . . 抗原APCT细细胞CTLA- 4B7MHCTCR CD2 8抗原B7TCRCD28CTLA-4. . . . . . . . . . . . . . . 抗原抗CTLA-4 单单克隆抗体MHCIL-2用抗 CTLA-4 单克隆抗体 ( Ipilimumab 与 Tremelimumab ) 在一系列肿瘤中的临床研究 III期转移性黑色素瘤 II期转移性黑色素瘤 胰腺腺癌 慢性骨髓来源白血病 卵巢癌 滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤 肾细胞癌 乳腺癌 I期输尿管上皮癌 前列腺癌 肺癌临床有效性摘要 对严重的进展期肿瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主动): 在单独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合应用中均观察到这一效果 阻抑 CTLA-4 可产生 临床持续性反应 (20+ 月!) 抗 CTLA-4 单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应甚至在其进行后; 阻抑关键位置可产生更强的T细胞反应，进而出现抗肿瘤效应; 但这需要时间用 Ipilimumab 观察到的客观反应与生存期延长Number of deaths/number of patients: 87/155 (Data as of cut-off date: June 2008)Median OS = 10.6 月 95% CI: 7.617.647.2% 存活至少一年95% CI:39.256.20246810121416182022242628存活比例1.00.80.60.40.2010 mg/kg Ipilimumab Censored月数mWHO BORR = 5.8% 95% CI 2.710.7 (9/155 获获得治疗疗的患者)随访访中位期 9.6 月 (范围围, 0.224.8)mWHO DCR = 27.1% 95% CI, 20.334.8Ipilimumab 临床效应免疫细细胞的激活起始较较早可测测定的临临床效应应出现