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浆细胞病相关的C3肾炎18病区 程震20122012年全国年会疑难病例讨论年全国年会疑难病例讨论20122012年年0808月月0101日日 在我科再次在我科再次CPCCPC讨论讨论 患者:王国庆患者:王国庆 性别:男性别:男 年龄:年龄:4444岁岁 ID: 1002481950ID: 1002481950 住院日期:住院日期:2011.08.19-08.292011.08.19-08.29病史特点 NS伴高血压和少量血尿,经MP+CTX治疗 后尿检完全缓解。因股骨头坏死激素减量 后复发。 我院活检:C3肾炎 肾组织轻链阴性。 未查血轻链比值和免疫固定电泳。肾活检免疫荧光肾活检免疫荧光 C3+C3+,弥漫分布,呈颗粒状沉积于血管袢,余阴,弥漫分布,呈颗粒状沉积于血管袢,余阴 性,性,FibrinFibrin:2 2个肾小球节段血管袢阳性个肾小球节段血管袢阳性 IGsIGs+ +轻链染色:阴性轻链染色:阴性 停激素,改TW无效,换CSA后SCR高,协 和重复活检:MPGN C3+/-+。肾组织 KAPPA轻链阳性,沉积于肾小球血管袢。 无骨髓瘤、淀粉样变性依据。 第一次免疫固定电泳-,第二次血尿均见 Kappa链单克隆条带。 诊断:轻链病 停CSA,改用地米+反应停后完全缓解至今膜增生性肾小球肾炎Mutations or antibodies to complement factors补体的活化,H,I,MCP 浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系 ? 如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化? 王国庆的诊断? MP+CTX完全缓解如何解释? 本次讨论病例童田枝为何同样采用地米+反应停无 效?C3肾小球病命名的发展历程 1974年,韦鲁(Ver roust)等发现,在一组肾病 患者的肾脏病理组织免疫荧光检查中,肾小球上 只有补体C3沉积,免疫球蛋白和C1q阴性。 随后的研究者们认为,这组患者可能是一类新的 肾小球病,但对其的命名一直未能统一,先后经 历了 “mesangial isolated C3 deposition”、 “isolated C3 mesangial proliferative glomerulonephritis”、 “isolated C3 mesangial glomerulonephritis” “C3 mesangial proliferative glomerulonephri- tis”、 “C3 glomerulonephritis” 从以上对该类疾病命名的过程不难看出,最开始 被纳入这一疾病的患者,其肾脏病理特点表现为 不同程度的系膜增生性肾小球肾炎,随后逐渐发 现其发病与补体旁路途径调节的异常有关。 后来又发现,部分型膜增生性肾小球肾炎( MPGN)患者的肾小球免疫荧光也只有C3沉积, 也存在补体旁路途径调节的异常,提示其肾脏病 不同于经典的MPGN,而与C3肾小球肾炎类似, 因此,2007年,Servais等提出应将只有C3沉积 的型MPGN归入到C3肾小球肾炎的范畴。 与此同时,部分学者还发现,补体H因子相关蛋 白5肾病(CFRH5肾病,Complement factor H-re lated protein5nephropa thy)和家族性型 MPGN的发病机制均为补体旁路调节异常,二者 肾小球免疫荧光检查也均只有C3沉积。 此外,已有较多研究证实,传统的型MPGN, 即致密物沉积病(dense deposit disease,DDD )的发病机制也与补体旁路途径调节密切相关, 其肾小球免疫荧光也只有C3沉积,或仅伴很少量 的免疫球蛋白沉积。 2010年,法胡里(Fakhouri)等提出了一个统一 的概念C3肾小球病(C3 glomerulopathy) ,是指只有C3的沉积、而免疫球蛋白和C1q均阴 性的一组肾小球疾病(不论光镜和电镜表现)。 这一概念突出了补体旁路途径调节异常导致补体 旁路过度激活在该病发病机制中的作用,提示临 床医师积极寻找补体旁路调节异常相关的病因及 相应治疗方向(如抑制补体活化的药物等)。 C3肾小球病的诊断 在实际工作中,有学者发现,部分发病机制支持 C3肾小球病诊断的患者,其免疫病理仍可见到程 度不同的免疫球蛋白沉积。侯(Hou)等也发现, 在DDD患者中,只有50%的患者表现为免疫荧光下 单纯C3沉积;另有38.1%的患者表现为以C3沉积为 主(C3较其他免疫球蛋白的荧光强度2+)。 另外,免疫球蛋白可以非特异地沉积于肾小球的 硬化部位、毛细血管壁的增厚部位或呈滴状聚集 在足细胞上, 因此,为防止漏诊,2012年在国际肾脏病学会和 肾脏病理协会(ISN/RPS)的组织下,来自肾脏 疾病、补体研究及肾脏病理等多领域的专家们在 英国剑桥共同起草了以下共识: 对于肾小球以C3沉积为主(C3免疫荧光强度较其 他免疫分子荧光强度2+)的患者可先诊断为“以 C3沉积为主的肾小球肾炎(glomerulonephritis with dominant C3)”,其中C3肾小球病的最终诊 断需要结合光镜、免疫病理、电镜和临床情况来 共同作出。C3肾炎和DDD的区别 电镜下肾小球基底膜(GBM)致密层可见均质、 飘带样电子致密物沉积 80%DDD患者C3肾炎因子阳性(C3Nef,一种针 对C3转化酶的IgG型自身抗体,具有稳定C3转化 酶和拮抗H因子功能的作用) 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性,表现为包 含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁 赫(Bruch)膜之间沉积形成疣状物,也可合并获 得性部分脂肪营养不良,表现为面部、上半部分 躯体皮下脂肪丢失。 C3肾炎并非最终诊断 应与DDD、感染后肾炎鉴别 感染后肾炎免疫荧光多伴IgG沉积,光镜表现为毛细血 管内增生性肾小球肾炎,临床病程呈自限性,补体C3 水平多在812周自然恢复,预后较好; 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性,表现为包含补 体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫(Bruch )膜之间沉积形成疣状物,也可合并获得性部分脂肪 营养不良,表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失 。 应查找其原因(补体及其调节蛋白活性及基因测 定。结 果 一般情况 17例患者中男性11例,女性6例 年龄1075岁(平均34.119.1)岁 病程1周至8年(平均30.027.8月)临床表现 5例肾病综合征,9例尿检异常,3例表现急进性肾炎 24小时尿蛋白定量平均(3.13.2g/d),6例大量蛋白尿(尿蛋白定量3.5 g/24h),尿蛋白波动在3.6-13.5g 镜下血尿11例(64.7%),高血压10例(58.8%) 血清肌酐升高4例(23.5%) 血浆白蛋白33.86.1g/L。临床表现 补体C3下降者11例(64.7%),其中3例补体C3极低(10/球+小动脉增厚,分层例5*膜增生样病变中-重无05-8/球-无例6膜增生样病变中度无16.7%5-10/球+-小动脉纤维 素样变 性例7膜增生样病变中-重无55%5-10/球+小动脉透明变性,管腔闭锁例8膜增生样病变中无45%10个/球+小动脉增厚,节段透明变 性 例9膜增生样病变中-重度无10.3%10个/球+-无例10*膜增生样病变重度无无无-小动脉透明变性例11膜增生样病变重度无36.7%无-无例12膜增生样病变中-重无27%3-10/球+-无例13膜增生样病变轻-中无54%无+小动脉节段透明变性例14*膜增生样病变中-重无4.5%无 -小动脉透明变性例15系膜增生中无2.3%无+无例16*膜增生样病变中-重无3.3%3-7/球+-小动脉弹力层增厚例17系膜增生中-重无无15个/球-无(PASM-Masson, 400),内皮下、 系膜区可见嗜复红物沉积,节段外周 袢分层(PAS, 400),肾小球积增大,分 叶结节状,弥漫系膜、内皮增殖,袢 内单个核及中性粒细胞浸润肾活检光镜下表现 随访情况 例数随访时间访时间随访终访终 点治疗疗方案例1*2年PRFK506+MMF治疗1年例21.5年稳定P+TW例31年稳定TW+ARB例49月ESRDTW例5*2年NRP、TW、FK506+MMF例64月稳定TW+ARB例7失访例81年PRTW+ARB/ACEI例95年NR,Scr倍增TW+ARB/ACEI例10*3年PRP、TW、MMF例114月稳定TW+ARB例122月PRTW例136月稳定TW例14*4年PRFK506+MMF治疗1年例1524月CRARB例16*9月PRTW例175年稳定TWFK506:他克莫司;MF:霉酚酸酯;TW:雷公藤多苷;P:激素 我院C3GN和DDD的临床表现比较C3GNDDDP值病例数2410 性别(男/女)15/96/40.33年龄(年)36.9617.4920.008.580.003病程(月)30.5229.2838.4045.940.286尿蛋白(g/24hr)3.222.93 4.802.520.153血白蛋白(g/L)32.779.23 26.156.090.023血肌酐(mg/dl)1.130.790.990.410.268血白蛋白(g/dl)12.162.6011.891.320.38血红蛋白(g/l)120.5725.658118.913.170.424补体C3 (g/l)0.6140.2410.7140.4160.242部分结果光镜特点预后 32 Mayo Clinic patients with C3 GN, 10 (31%) of whom had evidence of a monoclonal immunoglobulin in serum.Company LogoCompany LogoC3肾病发病机制 补体调节异常主要包括遗传因素及获得性 遗传因素:大多数属常染色体隐性传,少数为显 性遗传,备解素属X 染色体连锁性遗传 获得性:自身抗体的形成,目前研究的最多的 是因子H,还有B因子和C3NeF将细胞病相关C3肾炎的机制 A unique monoclonal Ig light chain dimer (protein LOI) was isolated from the serum and urine of a patient with hypocomplementemic MPGN. In vitro the light chain dimer efficiently activated APCompany Logo Protein LOI was found to bind to factor H By binding to the short consensus repeat domain 3 of factor H, the dimer LOI blocked one of three interaction sites between H and C3b and thus inhibited the activity of H and induced an uncontrolled activation of the AP Structural analysis showed that LOI belonged to the V3a subgroup of light chains. Company LogoCompany LogoMayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-1293Company Logo部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C
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