第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药第七章第七章 作用于胆碱酯酶药作用于胆碱酯酶药v 胆碱受体激动药：又称拟胆碱药物，是一类作用与ACh相似的药物，能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱的作用。v 胆碱酯酶抑制剂：又称抗胆碱酯酶药，可抑制胆碱酯酶的水解，表现出一定的拟胆碱作用。v 直接激动胆碱受体v 抑制胆碱酯酶第一节 胆碱受体激动药 M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱 acetylcholine ( ACh ) M胆碱受体激动药毛果芸香碱 pilocarpine N胆碱受体激动药烟碱 nicotine按药物对胆碱受体亚型的选择性作用可分为：一、 M、N胆碱受体激动药 分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构 在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定 不易透过血脑屏障，选择性低，作用广泛乙酰胆碱 ACh乙酰胆碱药理作用1 1、MM样作用：样作用：激动M胆碱受体，胆碱能神经全部节后纤维兴奋眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩，瞳孔变小心血管：心率减慢（负性频率作用）血管扩张，血压下降窦房结和房室结间的传导减慢（负性传导作用） 心收缩力减弱（负性肌力作用）ACh与心脏M2受体结合抑制性G蛋白（Gi/0）激活抑制L-型钙通道抑制腺苷酸环化酶（AC）cAMP水平下降心肌收缩减弱，房室 结传导减慢心脏起搏电流减弱，自律性下降钾通道激活钾外流，心肌动作电位 时程缩短，收缩力减弱ACh的扩血管作用依赖于完整的血管内皮激动血管内皮细胞的M受体释放一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）血管平滑肌扩张松弛，血管扩张乙酰胆碱药理作用腺体：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支气管粘膜、胃肠道粘膜等支气管：支气管平滑肌收缩胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋 ，排尿增加2 2、N N样作用样作用（1）激动N1受体 神经节上N1胆碱受体兴奋：全部自主神经节兴奋，包括交感和副交感神经节后纤维的兴奋 兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞：使释放Adr，胃肠道、膀胱等平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升（2）激动N2受体：骨骼肌收缩，剂量较大时出现肌肉痉挛等现象。3 3、中枢作用、中枢作用： 中枢中存在胆碱能神经元 拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。 ACh不易透过血脑屏障，无明显中枢作用。氨甲酰胆碱 carbamylcholine 作用与乙酰胆碱相似，对M、N受体均有作用。 不易被胆碱酯酶破坏，作用比乙酰胆碱持久 对胃肠、泌尿道平滑肌选择性略高，兴奋作用较强 目前除用0.751.5%的溶液治疗青光眼外，基本不做全身用药。口诀样作用v 血管扩，心率慢，v 血压降，身出汗，v 肠胃痉，气管挛，v 瞳孔小，口流涎。注：痉挛表示收缩N样作用N1受体神经节， N2受体骨骼肌。N2兴奋促收缩，N1兴奋促分泌。节后神经分两类，同是兴奋现象异，为主导谁显力。N1阻断血压降， N2阻断肌松弛。心率减慢气管缩，呼吸麻痹要警惕。二、M胆碱受体激动药毒蕈碱 muscarine 生物碱；毒性大 生物效应与副交感神经节后纤维兴奋时产生的效应相似，M样作用 与M胆碱受体结合 症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。毛果芸香碱 pilocarpine 药理作用 激动M受体产生M样作用，对眼睛和腺体作用强，主要用于眼科眼：1）缩瞳：瞳孔扩约肌收缩2）降低眼内压：虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，房水流通。 3）调节痉挛:（看近物清楚）：睫状肌向瞳孔中心收缩，悬韧带松驰，晶状体变凸，适合于视近物眼部结构巩膜虹膜角膜晶状体悬韧带睫状肌 瞳孔括约肌（环状肌）存在M受体，收缩时：瞳孔缩小瞳孔扩大肌（辐射肌）存在受体，收缩时：瞳孔放大睫状肌 环状肌 存在M受体收缩时：向瞳孔方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸睫状肌 辐射肌 存在受体收缩时：向瞳孔反向收缩，悬韧带迁拉，晶状体变扁平虹膜睫状肌Schelemm管睫状肌房水的产生睫状肌上皮细胞产生小梁网前房角后房角小梁网睫状肌上皮细胞产生瞳孔巩膜静脉窦后房角前房角睫状前静脉流入血液循环视野狭窄晶状体虹膜角膜悬韧带睫状体巩膜静 脉窦睫状肌收 缩睫状肌舒 张瞳孔缩小 M受体兴奋 虹膜向中心收缩，缩瞳 悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊， 称为调节痉挛 使房水回流顺畅，降低眼内压瞳孔散大缩瞳调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节近视，看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致腺体：激动腺体M受体 使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺，也能促进胃肠道黏液腺及胰腺的分泌。平滑肌： 激动消化道M受体增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。 激动呼吸道M受体使气管收缩，对哮喘病人有危险。临床应用2、缩瞳：与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘连注意：滴眼时压迫内眦，避免药液经鼻腔吸收，产生M样作用（出汗，唾液分泌等）闭角型青光眼开角型 1、青光眼（闭角型和开角型）氨甲酰甲胆碱 carbamethylcholine 稳定，不易被胆碱酯酶破坏 无N胆碱作用，近作用于M受体 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择作用明显 对心血管几无作用，较安全 口服、皮下注射 用于术后腹气胀和尿潴留Water and ions within the pore of the nicotinic acetylcholine receptor 三、N胆碱受体激动药烟碱 nicotine 对N1、N2受体及中枢神经系统具有作用。 小剂量激动受体，大剂量则阻断 受体。 作用广泛，具有急性和慢性毒性 作用，无临床应用价值。山梗菜碱 lobeline 兴奋呼吸中枢第二节 胆碱酯酶抑制剂ACh释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(AChE)所水解成乙酸和胆碱。每一分子的AChE 1min内可水解105分子ACh。 本类药物可抑制AChE, 使突触间隙ACh增多，产生M样作用和N样作用胆碱酯酶（AChE） 乙酰胆碱酯酶，（真性AChE，特异性AChE），主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存在于红细胞和肌肉组织中，水解ACh速度快。 丁酰胆碱酯酶，（假性AChE，非特异性AChE），主要存在于各型角质细胞、血浆及肝脏中。水解甲酰胆碱及丁酰胆碱等。v 胆碱酯酶分子表面有两个能于 ACh结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。v 结合，形成乙酰胆碱胆碱酯酶复合物。v 酯解，释放出胆碱，形成乙酰化胆碱酯酶。v 水解，乙酰化胆碱酯酶迅速分解成乙酸和胆碱酯酶，胆碱酯酶恢复活性。 阴 离 子 部 位酯解部位组 氨 酸丝 氨 酸胆碱AchEAchE乙酰基醋酸AchAch Ach100 000 个/min恢复恢复AChE抑制剂（抗AChE药）与AChE的亲和力比ACh大，结合物分解慢或不易分解，根据与酶结合形成复合物后水解的难易，分为：v 易逆性AChE抑制剂：与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。新斯的明、他克林、多奈哌齐v 难逆性AChE抑制剂：与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。有机磷酸酯类AchEAchE乙酰基胆碱抑制剂AchAch AchAch占座占座？恢复慢恢复慢新斯的明 Neostigmine 药动学v 结构中含有季铵基团，口服吸收少而不规则 一般口服剂量1530mg 口服后30min产生作用，维持23h 注射后515min奏效，维持1h 不易透过BBB 不易通过角膜，对中枢和眼的作用很小 部分被血浆中酯酶水解，部分以原形经肾排泄一、易逆性AChE抑制剂药理作用与机制 与胆碱酯酶结合后形成氨基甲酰化胆碱酯酶，水解速度非常慢，抑制AChE，使ACh堆积。 氨基甲酰化胆碱酯酶水解后酯酶活性可恢复，因此酶的抑制是可逆的。 引起M、N样作用，故也称间接拟胆碱药。 胆碱神经末梢损坏，新斯的明无效，毛果芸香碱仍有效。胆碱酯酶和乙酰胆碱、新斯的明和丙氟磷的相互作用过程药理作用与机制引起副交感神经兴奋样作用： 腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，缩瞳 低剂量兴奋神经节，高剂量抑制神经节 对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱 胃肠道、膀胱平滑肌作用强 骨骼肌作用最强：新斯的明除抑制AChE外，还能直接激动N2受体，加强骨骼肌的收缩作用。临床应用 1、重症肌无力 v 一种自身免疫性疾病，体内产生抗N胆碱受体的抗体，使神经肌肉接头的N2受体受到损害。正常释放的ACh不能使突触后膜胆碱受体兴奋，骨骼肌呈进行性收缩无力。要防止药物剂量过大。2、手术后腹气胀及尿潴留v 增加肠蠕动及膀胱张力，促进排气和排尿3、阵发性室上性心动过速4、非去极化型肌松药解毒（筒箭毒碱）5、青光眼和青少年假性近视不良反应 治疗时副作用较小。 过量时引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓，肌肉震颤或肌麻痹 其中M样作用可用阿托品对抗 禁用于支气管哮喘，机械性肠梗阻、尿路梗阻等患者（手术后） 刚进行过肠道或膀胱手术的患者慎用毒扁豆碱 （physostigmine，依色林，eserine） 叔胺类药物，属中枢性AChE抑制剂 水溶液不稳定，见光易氧化成红色，使疗效减弱，刺激性增大 选择性作用很低，毒性大 易通过BBB，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制神的裁判神的裁判临床应用 主要局部用于治疗青光眼对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大 抗胆碱药中毒：除用于治疗阿托品类药物中毒以外，一般不做全身应用治疗阿尔兹海默病的药物他克林 （tacrine） 研究应用早，毒性大，表现为肝损害。多奈哌齐（donepezil） 耐受性好，副反应少，主要为胆碱神经过度兴奋的表现，如恶心呕吐、腹泻等。药物歌诀v 拟胆碱药拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶；匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼；新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力；毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。有机磷酸酯类：主要为农业及环境杀虫剂v 马拉硫磷 （ malathion ）v 对硫磷 （ parathion ）v 内吸磷 （ systox ）v 敌百虫 （ dipterex ）v 敌敌畏（DDVP ）v 乐果 （ rogor ）v 沙林（ sarin ）v 梭曼（soman）二、难逆性AChE抑制剂v 脂溶性高，易挥发。v 可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收，吸收后可分布全身，肝脏含量最高v 代谢：氧化、水解，氧化后毒性增加，水解后毒性降低。主要由肾脏排出呼吸系统经口、消化道皮肤、粘膜Point多数有机磷为脂溶性吸收迅速可由完整皮肤吸收中毒机制 与AChE形成共价结合，生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，使AChE失去水解ACh能力。 ACh在突触间隙聚集，使M和N受体过度兴奋并产生中枢症状。 阴 离 子 部 位酯解部位组 氨 酸丝 氨 酸P当中毒时间过长时：酶“老化”v磷酰基上的烷氧键可能断裂v中毒酶的蛋白立体结构改变v及时使用胆碱酯酶复活剂，使AChE在“老化”之前就被活化，恢复酶功能M样作用症状虹膜括约肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强 瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗； 心动过缓，血压下降 支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿 恶心、呕吐、腹痛、腹泻，大小便失禁中毒症状N样作用症状激动N2受体* 肌肉震颤，抽搐* 严重者，肌无力甚至呼吸麻痹激动N1受体* 引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高中毒症状中枢神经系统症状v 对中枢系统先兴奋后抑制v 出现不安、震颤、谵妄及昏迷v 血管运动中枢抑制，血压下降v 呼吸中枢麻痹，致呼吸停止中毒症状 轻度中毒: M样作用症状 中度中度: M