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THE TUMOR CELLBreast Epithelial Tumor Cell 肿瘤(tumor)在致瘤因素作用下,细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致异常增生。 良性肿瘤:生长缓慢,与周围组织边界明显。 恶性肿瘤:癌症(cancer),生长快、具有迁移性。 据2001年卫生事业发展情况统计公报,恶性肿瘤为城市地区居民死因第一位。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成,实质是肿瘤细胞,间质由结缔组织和血管组成。 第一节 癌细胞的主要特征HeLa cancer cells一、癌细胞的形态特征 核质比显著高于正常细胞,可达1:1; 出现巨核、双核或多核。染色体呈aneuploidy; 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生; 细胞骨架紊乱; 细胞表面特征改变,产生肿瘤相关抗体(tumor associated antigen)。 二、生理特征 细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 线粒体功能障碍 可移植性,如人的癌细胞可移植到鼠体,形成移植瘤。Metastasis. 第二节 肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。 是细胞内与细胞增殖相关的基因,在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异,基因产物增多或 活性增强时,使细胞过度增殖,从而形成肿瘤。 原癌基因的产物主要包括: 生长因子,如sis; 生长因子受体,如fms、erbB; 信号转导组分,如src、ras、raf; 细胞周期蛋白,如cyclin D; 细胞凋亡调控因子,如bcl-2; 转录因子,如myc、fos、jun。 一、原癌基因(oncogene)原癌基因产物:原癌基因产物:1.生长因子 2.生长因子受体 3.信号转导组分 4.细胞周期蛋白 5.细胞凋亡调节蛋白 6.转录因子补充 1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rouss sarcoma virus, RSV,获诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒,获1975年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现RSV中的致瘤基因是src,编码一种胞质酪氨酸激酶,参与细胞增殖相关的信号转导。 c-onc:正常细胞中的癌基因;存在内含子。 v-onc:病毒中的癌基因,是连续的。原癌基因的类型原癌基因的类型 抑癌基因的作用:抑制细胞增殖;促进细胞分化;和抑制细胞迁移。 抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括:转录调节因子:如Rb、p53;负调控转录因子:如WT;周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI),如p21; ras GTP酶活化蛋白:如NF-1; DNA修复因子:如BRCA1、BRCA2;磷酸脂酶:如PTEN;细胞粘附分子:如DCC。二、抑癌基因抑癌基因的类型抑癌基因的类型Rb bind with E2F transcription factorRB geneRB genep53 genep53 gene 基因本身或其调控区发生变异,导致基因的过表达,或产物蛋白活性增强,使细胞过度增殖,形成肿瘤。 1、点突变:ras基因家族,如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 2、基因扩增:存在于某些造血系统恶性肿瘤中,如前髓细胞性白血病中,c-myc扩增832倍。三、原癌基因的激活 3、DNA重排:染色体的易位,使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游,将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位,使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。 染色体易位与脆性位点有关。 4、插入激活:某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒,具有冗长末端重复序列(LTR),含有启动子、增强子,插入基因组后引起下游基因过表达。Pathways leading to cancer第三节 肿瘤形成的外因 根据其性质分为:化学、生物和物理致癌物三大类 根据它们在致癌过程中的作用,可分为; 启动剂:可直接改变DNA的成分或结构。 促进剂:本身不能诱发肿瘤,但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生,苯巴比妥促进肝癌的发生。 完全致癌物:兼具启动和促进两种作用。 亚硝胺类,能引起消化系统肿瘤; 多环芳香烃类,如苯并芘。 芳香胺类,如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症; 烷化剂类,如芥子气、环磷酰胺等; 氨基偶氮类,如奶油黄,可引起肝癌; 碱基类似物,如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶; 氯乙烯,与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 元素,如铬、镍、砷。一、化学致癌物 化学致癌物的作用机理:可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用,引起碱基颠换、缺失,DNA交联、断裂,染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。 (一)、肿瘤病毒 逆转录病毒,如:人T淋巴细胞白血病病毒(HTLV)、ATLV、HIV、RSV等病毒; 乙型肝炎病毒(HBV):原发性肝癌(PLC)。 人乳头瘤状病毒(HPV):生殖道肿瘤。 EpsteinBars病毒(EBV);与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。 后三类都是DNA病毒。二、生物性致癌因素HIVHerpes VirusAdenovirusMouse Leukemia Virus 目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中,尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。 黄曲霉毒素(aflatoxin)有许多种,是一类杂环化合物,其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一,可引起肝癌。(二)、霉菌三、物理因素 (一)、电离辐射 辐射致癌的机制:染色体或基因的突变;基因表达改变;激活潜伏的致癌病毒。 (二)、紫外线 可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变,抑制皮肤的免疫功能,诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。
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