第二章第二章 化学制药工艺路线化学制药工艺路线 的选择的选择药物工艺路线药物工艺路线具有工业生产价值的合具有工业生产价值的合 成途径，称为药物的工艺路线或技术路线成途径，称为药物的工艺路线或技术路线 。药物生产工艺路线是药物生产技术的基药物生产工艺路线是药物生产技术的基 础和依据。它的技术先进性和经济合理性础和依据。它的技术先进性和经济合理性 ，是衡量生产技术高低的尺度。，是衡量生产技术高低的尺度。第一节第一节 工艺路线的设计方法工艺路线的设计方法在设计药物的合成路线时，首先应从剖在设计药物的合成路线时，首先应从剖 析药物的化学结构入手，然后根据其结构析药物的化学结构入手，然后根据其结构 特点，采取相应的设计方法。特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：药物剖析的方法：1. 1.对药物的化学结构进行整体及部位剖对药物的化学结构进行整体及部位剖 析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种方与功能基团，进而弄清这功能基以何种方 式和位置同主环或基本骨架连接。式和位置同主环或基本骨架连接。2. 2.研究分子中各部分的结合情况，找出易研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。功能基的连接部位。 3. 3.基本骨架的组合方式，形成方法；基本骨架的组合方式，形成方法； 4. 4.功能基的引入、变换、消除与保护；功能基的引入、变换、消除与保护； 5. 5.手性药物，需考虑手性拆分或不对称合手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。成等。苯丙酸类抗炎药一、追溯求源法一、追溯求源法追溯求源法 追溯求源法从药物分子的化学结构从药物分子的化学结构 出发，将其化学合成过程一步一步地逆向出发，将其化学合成过程一步一步地逆向 推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它首先从药物合成的最后一个结合点考虑它 的前驱物质是什么和用什么反应得到，如的前驱物质是什么和用什么反应得到，如 此继续追溯求源直到最后是可能的化工原此继续追溯求源直到最后是可能的化工原 料、中间体和其它易得的天然化合物为止料、中间体和其它易得的天然化合物为止 。药物分子中具有药物分子中具有C CN N，C CS S，C CO O等等 碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也 其合成时的连接部位。其合成时的连接部位。抗霉菌药益康唑二、分子对称法二、分子对称法分子对称法分子对称法有许多具有分子对称性的有许多具有分子对称性的 药物可用分子中相同两个部分进行合成药物可用分子中相同两个部分进行合成 。 例例1 1 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚例例2 2：肌肉松弛药肌安松：肌肉松弛药肌安松例例3 3： 抗麻风病药克风敏抗麻风病药克风敏三、类型反应法三、类型反应法类型反应法 类型反应法利用常见的典型有利用常见的典型有 机化学反应与合成方法进行的合成设计机化学反应与合成方法进行的合成设计 。主要包括各类有机化合物的通用合成 主要包括各类有机化合物的通用合成 方法、功能基的形成与转化的单元反应方法、功能基的形成与转化的单元反应 、人名反应等。、人名反应等。对于有明显类型结构特点以及功能 对于有明显类型结构特点以及功能 基特点的化合物，可采用此种方法进行基特点的化合物，可采用此种方法进行 设计。设计。例例 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）四、模拟类推法四、模拟类推法类型反应法 类型反应法模拟类似化合物的模拟类似化合物的 合成方法合成方法 。主要借鉴类似化合物合成经验和合 主要借鉴类似化合物合成经验和合 成策略，由设想到查阅文献，然后经过成策略，由设想到查阅文献，然后经过 试验改进的设计概念从而得到药物合成试验改进的设计概念从而得到药物合成 工艺路线。工艺路线。模拟类推法的要点在于类比和对有 模拟类推法的要点在于类比和对有 关化学反应的了解。关化学反应的了解。 例如：柔例如：柔红红霉素的配基柔霉素的配基柔红酮红酮 合成中最后合成中最后 一步一步为为：据此 据此类类推：蒽推：蒽醌类醌类 抗菌素抗菌素阿克拉霉素阿克拉霉素 的配基合成的最后一步也的配基合成的最后一步也为为：五、文献归纳法五、文献归纳法在设计合成路线时，除采用上述方 在设计合成路线时，除采用上述方 法外，对于简单分子或已知结构的衍生法外，对于简单分子或已知结构的衍生 物的合成设计，常可通过查阅有关专著物的合成设计，常可通过查阅有关专著 、综述或化学文献，找到若干可供模拟、综述或化学文献，找到若干可供模拟 的方法。的方法。对选定合成路线起主导作用的是化 对选定合成路线起主导作用的是化 学文献介绍的已知方法和理论。学文献介绍的已知方法和理论。文献归纳法具有减少试制工作量等 文献归纳法具有减少试制工作量等 独特的优点独特的优点 。 第二节第二节 工艺路线的选择工艺路线的选择通过文献调研，往往一个药物可以找通过文献调研，往往一个药物可以找 到多条合成线路，它们各有特点。但并到多条合成线路，它们各有特点。但并 不是每一条合成路线都适合于工业生产不是每一条合成路线都适合于工业生产 ，因为工业生产与学术性研究的判断标，因为工业生产与学术性研究的判断标 准是不同的。准是不同的。工艺路线的设计好坏直接影响到产 工艺路线的设计好坏直接影响到产 品的工业化生产的可能性及原料成本、品的工业化生产的可能性及原料成本、 劳动强度、产品质量、环境影响。劳动强度、产品质量、环境影响。 一、原辅材料的来源一、原辅材料的来源选择工艺路线，首先应考虑每一合成选择工艺路线，首先应考虑每一合成 路线所用的各种原辅材料的来源、规格路线所用的各种原辅材料的来源、规格 和供应情况，其基本要求是利用率高、和供应情况，其基本要求是利用率高、 价廉易得。价廉易得。利用率，包括化学结构中骨架和功能利用率，包括化学结构中骨架和功能 基的利用程度；基的利用程度；二、反应条件的操作方式 二、反应条件的操作方式 平顶型反应和尖顶型反应平顶型反应和尖顶型反应在工艺路线设计应尽量避免在工艺路线设计应尽量避免“ “尖顶型尖顶型” ”型反应型反应药物合成方式主要有直线型和汇聚型合成药物合成方式主要有直线型和汇聚型合成直线型合成方式直线型合成方式 ABA-BC A-B-C等等汇聚型合成方式汇聚型合成方式A, B, CD, E, FG, H, I, JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-JABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC 90%90%DEFG90%90%90%90%总收率47.8总收率53.1在路线长的合成中应尽量采用汇聚方式三、单元反应的次序安排三、单元反应的次序安排 单元反应虽然相同，但进行的次序不 单元反应虽然相同，但进行的次序不 同，故往往导致不同的反应结果，即在产同，故往往导致不同的反应结果，即在产 品质量和收率上可能产生较大差别。品质量和收率上可能产生较大差别。从收率角度看，应把收率低的单元反 从收率角度看，应把收率低的单元反 应放在前头，而把收率高的放在后边。应放在前头，而把收率高的放在后边。考虑合理安排工序次序的问题时，应 考虑合理安排工序次序的问题时，应 尽可能把价格较贵的原料放在最后使用尽可能把价格较贵的原料放在最后使用 四、技术条件和设备要求四、技术条件和设备要求考虑设备及材质的来源、加工以及投 考虑设备及材质的来源、加工以及投 资问题在设计工艺路线时是必不可少的。资问题在设计工艺路线时是必不可少的。 五、安全生产和环境保护五、安全生产和环境保护在设计和选择工艺路线时，除要考虑 在设计和选择工艺路线时，除要考虑 合理性外，还要考虑生产的安全问题和合理性外，还要考虑生产的安全问题和“ “三三 废废” ”问题。问题。 第三节第三节 工艺路线的改造途径工艺路线的改造途径工艺路线应随着技术进步而进行改 工艺路线应随着技术进步而进行改 造，从而提高劳动生产率和降低生产成造，从而提高劳动生产率和降低生产成 本，才能在市场经济中立于不败之地。本，才能在市场经济中立于不败之地。工艺路线的改造途径包括： 工艺路线的改造途径包括：选用选用 更好的反应原辅料和工艺条件；更好的反应原辅料和工艺条件；修改修改 合成路线，缩短反应步骤；合成路线，缩短反应步骤；改进操作改进操作 技术，减少生成物在处理过程中的损失技术，减少生成物在处理过程中的损失 ；新反应、新技术的应用。新反应、新技术的应用。