中枢神经系统脱髓鞘疾病-视神经脊髓炎淄博市中医医院脑病科 张彬 2014.01.19 概 述l中枢神经系统脱髓鞘疾病是指发生在脑和脊髓 的以髓鞘脱失为主要特征，神经元胞体及其轴 索受累相对较轻的一组疾病，包括遗传性和获 得性两大类。l视神经脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO ）是一种主要累及视神经和脊髓的炎性脱髓鞘 疾病。l1894年由Devic首次描述，故又称为Devic病 或Devic综合征。概 述l以视神经和脊髓同时或相继受累为主要特征， 呈进行性或缓解与复发病程。l我国多见。l青壮年居多。l女性患病率高于男性并且更容易复发。l性别比在单时相病例接近1:1，在复发病例中 女:男4:1。l平均发病年龄接近40岁，比典型多发性硬化晚 10年，亦有婴儿和80岁人群发病。病因与发病机制l病因与发病机制不明。l可能与HIV、登革热、传染性单核细胞增多症 、甲型肝炎等病毒感染及结核分枝杆菌、肺炎 支原体感染有关，免疫接种也可引发NMO。lNMO-IgG诊断NMO的敏感性和特异性分别为 73%和91%。lNMO-IgG特异性靶点为位于CNS血脑屏障上 的星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4（AQP -4）。病 理l病变主要累及视神经和脊髓。而CNS其他部位较少受 累。l视神经损害多位于视神经和视交叉部位，偶累及视束 ，表现为髓鞘脱失，轻度炎性细胞浸润。l脑组织大致正常，或有小范围斑点状髓鞘脱失、胶质 细胞增生和血管周围炎性细胞浸润。l脊髓病灶可累及多个节段，大体观可见肿胀、软化和 空洞形成，镜下可见灰质和白质血管周围轻度炎性脱 髓鞘至出血、坏死等不同程度改变。l典型病灶位于脊髓中央，少突胶质细胞丢失明显，病 灶内可见巨噬细胞、小胶质细胞及淋巴细胞浸润。临床表现视神经脊髓炎视神经炎急性脊髓炎临床表现-视神经损害l多表现为：视神经炎或球后视神经炎，双眼常同时或 先后受累，开始时视力下降伴眼球胀痛，尤其在眼球 活动时更为明显。l急性起病患者受累眼几小时或几天内部分或完全视力 丧失。l视野改变主要表现为中心暗点及视野向心性缩小，也 可出现偏盲或象限盲。l急性期患者视力下降虽较严重，但大部分在数日、数 周后显著恢复，尤其是单时相病程者。l复发型病例则可导致不断累积的视力损伤。临床表现-视神经损害l 眼底检查早期有视乳头 水肿，晚期出现视神经萎缩。l 早期眼底正常，晚期出现 原发性视神经萎缩。以视神经炎形式发病者以球后视神经炎形式发病者临床表现-脊髓损害l典型表现为脊髓完全横贯性损害，在数小时至 数天内双侧脊髓的运动、感觉和自主神经功能 严重受损，运动障碍可迅速进展为截瘫或四肢 瘫，偶可发生脊髓休克。l若病变在颈段，继而出现Lhermitte征，重症 患者由于严重的脱髓鞘使神经冲动扩散，导致 痛性痉挛发作、阵发性抽搐。l少数患者病变为非对称性，可表现为Brown- Sequard综合征或脊髓中央综合征。临床表现l1.常伴其他自身免疫性疾病，如甲状腺炎、干燥综合 征、系统性红斑狼疮等。l2.一般呈急性或亚急性起病，分别在数天内和1-2个月 内达到高峰。l少数慢性起病者病情在数月内稳步进展，呈进行性加 重。l3.半数患者起病前几日至数周有上感或消化道感染病 史，少数可能在病前数日至数周出现低热、咽痛、头 痛、眩晕、全身不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等前 驱症状。以后相继或同时出现视神经及脊髓损害征象 ，间隔时间为数天至数月达高峰。临床表现l4.多数复发病程患者视神经炎和脊髓炎间隔期 为5个月左右。l发生在1个月内的双侧视神经炎和脊髓炎通常 预示为单相病程。l5.复发型脊髓炎常伴有Lhermitte征、痛性痉 挛和神经根痛，而单相病程患者少见。l6.复发型NMO患者的其他独立危险因素包括： 女性、首次发作脊髓炎时运动障碍不重、发病 年龄较晚以及伴发系统性自身免疫病。临床表现l7.NMO很少出现视神经和脊髓之外的症状，如 果出现，症状也较轻微，或者只是主观感受， 一般发生较晚，包括眩晕、面部麻木、眼震、 头痛及体位性震颤等。l极少数NMO患者有眼外肌麻痹、癫痫、共济 失调、构音障碍及周围神经损害等。l如有累及大脑和脑干的症状和体征，则NMO 诊断应慎重。辅助检查NMOCSF血清NMO-IgG血清自身抗体MRI诱发电位是NMO的特异性自身抗体 标志物，91-100%患者的 血清NMO-IgG（+）。常可检出一个或多个自身抗体如 抗核抗体、抗双链DNA、可提取 性核抗原抗体（ENA）和抗甲状 腺抗体，压力与外观正常。 细胞数轻度增多，以淋巴细胞为主，通常不超 过100106/L， 30%患者急性期CSF白细胞50106/L，且以 中性粒细胞为主。 蛋白含量正常/轻度增高，多在1g/L以下； 免疫球蛋白轻度增高，以IgA和IgG为主，复发 型患者CSF蛋白含量显著高于单相病程患者； 蛋白电泳可见寡克隆区带，阳性率20-40%，明 显低于MS。辅助检查NMOCSF血清NMO-IgG血清自身抗体MRI诱发电位急性视神经炎患者MRI可见视神经或视交 叉肿胀，可有或无强化，随病程进展和反 复，MRI可见视神经变细、萎缩。脊髓病灶表现为受累脊髓节段肿胀增粗， 病灶呈条状长T1、长T2异常信号，增强 扫描有不规则斑片状强化或均匀强化。病 灶主要见于颈段、胸段或颈胸段同时受累 ，常同时累及3个或3个以上锥体节段， 后期可有空洞形成及脊髓萎缩。当脊髓病 变纵向融合，可表现出一定占位征象和增 强效应，易与肿瘤相混淆，常误诊为胶质 瘤。治疗后异常信号及异常强化消失。治疗后异常信号及异常强化消失。辅助检查NMOCSF血清NMO-IgG血清自身抗体MRI诱发电位多数患者有视觉诱发电位异常，主 要表现为P100潜伏期延长及波幅降 低。 少数患者脑干听觉诱发电位异常， 提示脑内有潜在的脱髓鞘病灶。l2004年Lennon等发现NMO患者的血清中存在 能和小鼠脑组织选择性结合的自身抗体（NMO- IgG）。l2005年Lennon等证实NMO-IgG特异性靶点是 AQP4(NMO-IgG就是AQP4-Ab)。lAQP4主要位于中枢神经系统血脑屏障上的星 形胶质细胞足突上，以视神经、脊髓，下丘脑等 部位最常见lNMO-IgG，即水通道蛋白4(aquaporin-4, AQP4) 抗体的发现表明NMO是一种自身免疫性通道病。lNMO-IgG诊断美国NMO患者敏感度和特异性分 别达73%和91%； l血清NMO-IgG诊断中国NMO的敏感度达67 ， 特异性达92。诊 断-2005年Wingerchuk推荐NMO诊断标准必备条件支持条件1.视神经炎1.脊髓MRI T2加权像提示病灶超过3个 脊椎节段2.急性脊髓炎2.头颅MRI不符合多发性硬化影像学诊 断标准3.NMO-IgG血清阳性诊断：需要所有必备条件，加上至少两项支持条件。女性；65岁双眼视物模糊3月余，双下肢乏力半月LETM：C1-C7; 延髓脑内病灶:胼胝体压部T1低信号？认知功能改变？病前“疱疹”病史MRI广泛横贯性脊髓损伤及脊髓水肿鉴别诊断视神经脊髓炎多发性硬化年龄 性别（女：男）任何年龄，青年多见 可高达9：1儿童和50岁以上少见 2：1发病严重程度中至重度轻至中度发病遗留障碍可致盲或严重视力障碍、截瘫无或轻度临床病程85为复发型，较少发展为继发 进展型，少数为单时相型85为复发缓解型，最后大多发 展成继发进展型，15为原发 进展型脑脊液细胞白细胞5/ mm3, 35%CSF白细胞 50/ mm3, 中性粒细胞较常见 ，甚至可见嗜酸细胞多数正常，最高白细胞3个椎体节段，轴位 像多位于脊髓中央脊髓病灶 2个椎体节段，多偏心 分布于白质脑MRINMO-IgG无，或呈点片状位于皮质下、下 丘脑、丘脑导水管周围，病灶 无强化大多阳性侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑 及脑干新病灶可强化大多阴性l视神经脊髓炎是一类与多发性硬化不同的 疾病；l血清NMO-IgG抗体有助于早期诊断NMO以 及与MS相鉴别；治 疗NMO治疗单时型NMO治疗复发型NMO急性发作期治疗防治并发症康复锻炼治 疗l1.视神经炎和脊髓炎急性期可选择皮质激素：甲泼尼 龙1000mg，ivgtt，qd，3-5d，继之以泼尼松口服 ，激素减量需缓慢，甚至需要长期小剂量维持，以预 防复发型NMO的再次发作。对于激素难以控制的严 重病例可考虑行血浆置换，约半数患者可或改善。l2.复发型NMO患者由于阶梯式的神经功能损害，需采 取有效的预防措施保护神经功能。可联合硫唑嘌呤（ 50mg/d,每次增加50mg，数周后增加至3mg/kgd） 和泼尼松（60mg/d）作为复发型NMO患者一线预防 用药。对长期用激素加硫唑嘌呤治疗无效，仍反复发 作和恶化的NMO患者可改用大剂量丙种球蛋白静滴 冲击治疗（ 40mg/kgd,5d），能迅速有效控制症状 ，减少复发。lMS急性期治疗 l大剂量甲强龙冲击l血浆置换l滴注免疫球蛋白l缓解期治疗l-干扰素l米托蒽醌l那他珠单抗lNMO急性期治疗l大剂量甲强龙冲击l血浆置换l滴注免疫球蛋白l缓解期治疗l硫唑嘌呤l利妥昔单抗l麦考酚酸莫酯l米托蒽醌为合成的蒽环类抗肿瘤药物，结构与阿霉 素近似。米托蒽醌的作用机制与其他蒽醌类相似， 主要作用为嵌入DNA和形成交叉键连，对RNA的合 成也有抑制，为周期非特异性药物。对G0期细胞也 有作用，耐药主要由于细胞膜的P糖蛋白。l主要用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病、对肺 癌、黑色素瘤、消化道癌、软组织肉瘤、多发性骨 髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜 癌、睾丸肿瘤、卵巢瘤和头颈部癌也有效。l 那他珠单抗是一种免疫调节剂，能用于治疗多发 性硬化症。那他珠单抗药物上市之后，由于患者在 治疗过程中出现了异常情况，该药立即被召回。l自上市以来，美国已有近5000名患者接受了该药 物的治疗。英国将在2006年对那他珠单抗进行全 面评估测试。 l 那他珠单抗在2005年2月28日被召回，因为 在3轮临床试验之后，患者中出现进行性多灶性白 质脑病（progressive multifocal leucoencephalopathy，PML），这是一种快速发 生的神经变性疾病，并导致两个患者死亡。 l 相关文章发表于2月18日出版的英国医学 杂志中。（李雪华译）l 本品系巯嘌呤(6-MP)的衍生物，在体内分解 为巯嘌呤而起作用。其免疫抑制作用机制与巯 嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作用。由于免疫活 性细胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤类物质 ，此时给予嘌呤拮抗剂即能抑制DNA的合成。 从而抑制淋巴细胞的增殖，产生免疫抑制作用 。本品对T淋巴细胞的抑制作用较强，较小剂 量即可抑制细胞免疫，抑制B淋巴细胞的剂量 要比抑制T细胞的剂量大得多。大剂量对体液 免疫也有一定作用。l 利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并 引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能 机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依 赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。此外，体外研 究证明，利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋 巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。l霉酚酸酯(简称MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基 酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性 、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH) 抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径 。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。治疗-预防发作一线：口服硫唑嘌呤（2.53mg/kg/d）和强的 松（1mg/kg/d或相等剂量隔日）联合直到硫唑嘌 呤充分起效。23个月后可以开始逐渐减少强的 松的剂量。最佳疗程尚未确定，可以考虑与重症 肌无力相似，服用硫唑嘌呤到5年。 利妥昔单抗，但是还不明确最佳的适应症、给药间 隔和疗程。 Eur J Neurl,