抗血管生成治疗肿瘤 血管生成是肿瘤恶性转化、生长、转移的生物基础促血管生成因子 促使内皮细胞迁移、增殖、形成血管芽 及微血管 激活MMP活性，使细胞外基质降解，利 于血管形成、伸延血管生成促进因子 血管内皮生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 血小板源性生长因子（PDGF） 基质金属蛋白酶（MMP） 粘附分子 血管产生素 纤溶酶原激活物（PA）内源性抑制因子 血管抑素（angiostatin） 内皮抑素（endostatin） 凝血栓蛋白（TSP-1）肿瘤血管生成抑制剂阻断血管生成因子药药名发发展商临临床试验试验作用机制SU5416Sugen，/，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂剂SU6668SugenVEGF受体酪氨酸激酶抑制剂剂干扰素商品/抑制bFGF和VEGF产产生反应停商品/，抑制bFGF和VEGF产产生AngiozymeRibozyme pharmaceuticals抑制VEGF受体表达抗VEGF抗体NCI； Genentech，抑制VEGF受体表达肿瘤血管生成抑制剂抑制基质反应或降解TIMP（基质金属蛋白酶抑制剂） 与金属蛋白酶（MMP）的锌指结构结合，抑制 MMP活性 防止细胞外基质的降解和基底膜的破坏，抑制肿瘤血管 生成 人工合成药物：BAY12-9566、AG-3340（ 期）、 CGS-27023A、COL-3（ 期）、BMS-275291（ 期 ） Marimastat 新一代人工合成TIMP，抗肿瘤作用优于其它 用于卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳癌肿瘤血管生成抑制剂抑制基质反应或降解PAI（纤溶酶原抑制剂） 属丝氨酸蛋白酶抑制剂 具抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长作用肿瘤血管生成抑制剂直接抑制内皮细胞的增殖和（或）诱导其凋亡 烟曲霉素及其衍生物AGM-1470/TNP-470（期 ） 血管抑素：特异性抑制肿瘤血管内皮细胞增殖 内皮抑素： 与纤维母细胞生长因子竞争，阻止内皮细 胞生长为疗效最好的血管生成抑制因子疗效超过血管抑素及AGM-1470/TNP-470未发现毒副作用无耐药性对肺癌、乳腺癌有效肿瘤血管生成抑制剂阻断内皮细胞表面整合素 内皮细胞表面的某些整合素与细胞外基 质结合，促进内皮细胞迁移，致肿瘤血 管生成 EMD121974：抑制内皮细胞与胞外基质 结合期，对Kaposi肉瘤、脑肿瘤有效 Vitaxin单抗：整合蛋白抗体，致血管内 皮细胞凋亡期，对乳腺癌、肠癌、肺 癌、黑色素瘤有效肿瘤血管生成抑制剂非特异性作用机制血小板反应素-1 正常纤维细胞、内皮细胞、脑胶质细胞 等分泌 作用于膜受体CD36，活化Fyn、Src酪氨 酸激酶 内皮细胞对所有血管生长因子不起反应肿瘤血管生成抑制剂非特异性作用机制反应停 曾被用作非巴比妥类催眠药 1961年因其致畸作用而被禁用 近年发现有抑制血管生成作用，其机理：降解TNF-mRNA，抑制TNF-合成抑制整合素表达 期，用于前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤、肺癌 、Kaposi肉瘤肿瘤血管生成抑制剂非特异性作用机制白介素-12 提高IFN-发挥抗血管生成作用 期，对肾癌、黑色素瘤效果好肿瘤血管生成抑制剂非特异性作用机制三羧氨基喹啉 抑制肿瘤新生血管，降低肿瘤血管密度 用于前列腺癌、肾癌抗血管生成化疗 （anti-angiogenic chemotherapy） 即小剂量、高频率化疗（Metronomic chemotherapy） 由Browder和Hanahar首先提出 特点：采用低于化疗药物最大耐受剂量 （maximum tolerated dose，MTD）作 为治疗量，以短的间歇期或无间歇期的 高频给药方式进行化疗抗血管生成化疗 （anti-angiogenic chemotherapy）机理 肿瘤慢性血管生成，肿瘤相关内皮细胞增生频 率低于肿瘤细胞本身 细胞分裂速率低，标准化疗间歇仅轻度打破内 皮细胞复制 较长的间歇期，使化疗受损的内皮细胞修复 小剂量（防止骨髓抑制）、高频率（1-2次/周 ）给药，内皮细胞修复受挫，抗血管生成效应 实现抗血管生成化疗 （anti-angiogenic chemotherapy）实验研究 Klement等以人类肿瘤细胞株接种免疫缺 陷鼠，获得荷瘤鼠，检验低剂量Vinblastine 能杀死内皮细胞，抑制血管生成抗血管生成化疗 （anti-angiogenic chemotherapy）临床研究Colleoni用小剂量MTX+小剂量CTX治疗 64例转移性肿瘤女性患者（51例疾病进 展期，50例两个转移灶） 用法：CTX（50mg/d）+MTX（5mg/d Bid，1、2天/周） 疗效：治疗有效率32%（PR+CR+NC） 无明显毒副作用抗血管生成化疗 （anti-angiogenic chemotherapy）具有抗血管生成作用的化疗药物 Vinblastine Etoposide Taxol Methotrexate 6-Mercaptopurin CTX抗血管生成化疗 （anti-angiogenic chemotherapy）不适宜的药物 Adriamycin Cisplatin小结 血管生成抑制治疗不易产生耐药性，毒 副作用少，为耐药性肿瘤治疗提供一条 新途径 血管生成抑制剂与传统化疗药物有协同 作用 微小转移灶处于休眠状态，控制肿瘤转 移、复发