无菌药品 制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授 上海禾丰制药有限公司 孙克刚国家药品GMP检查员培训班1无菌生产目的 评价无菌生产中最基本的关键要素 回顾 GMP 对无菌药品生产的基本要求 回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统 回顾不同的灭菌方法的选择 回顾无菌生产和控制过程中的质量保证 探讨当前我国无菌生产的现状2无菌生产原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险 ，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这 在很大程度上取决于生产人员的技能、所 接受的培训及其工作态度。质量保证极为 重要，无菌药品的生产必须严格按照精心 制订并经验证的方法及规程进行。产品的 无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何 形式的最终操作或成品检验。 3无菌生产无菌产品的种类 最终灭菌配制 , 灌装和灭菌 除菌过滤 无菌工艺制备4无菌生产最终灭菌产品：最终灭菌产品是指能在最终容器中 经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺 的承受能力强 , 比如 : 它们受热或辐射时 是稳定的 , 因此它们可在洁净而非无菌条 件下进行配制和灌装。生产时最关键的 是要将灭菌前产品中的微生物含量减至 最低 , 以使产品对灭菌工艺的挑战性减至 最低。这就要求选择可行的无菌生产方 法。5无菌生产除菌过滤 ：除菌过滤产品不能承受最终灭菌 。如：热敏性产品。此类产品在洁净条 件下生产 , 在灌装前 , 产品经除菌过滤至 容器里 , 灌装操作在无菌条件下进行。所 有内包装材料,如：西林瓶 , 在进入无菌 灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有 的最终灭菌方法都不可行的情况下才能 考虑采用除菌过滤工艺。6无菌生产无菌工艺制备 ：无菌工艺制备是指既不能除菌过滤 又不能最终灭菌 , 因而必须采用无菌原料 并使用无菌作业技术生产无菌药品。必 须通过验证 ( 如 : 无菌培养基灌封试验 ) 选择下述的空气洁净等级。 采用无菌原料生产的产品。所有内包装 材料在使用前均必须经过灭菌 , 生产和灌 / 分装都必须在无菌条件下进行。 7无菌生产对无菌产品的GMP要求 是额外增加而不是取代 尽可能减少污染风险的具体要素微生物的空气悬浮物热源8无菌生产对无菌产品的GMP要求 无菌药品的生产必须在洁净区内进行， 人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进 入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净 度，洁净区的送风须经具有一定过滤效 率过滤器的过滤。 原料配制、产品加工和灌装等不同操作 必须在洁净区内彼此分开的单独区域内 进行。9无菌生产对无菌产品的GMP要求 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别 。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度 ，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生 物所污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以 达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经 完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。 “动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并 有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静 态”标准。10无菌生产对无菌产品的GMP要求 在洁净区内生产 通过缓冲间进入人流物流 操作隔离区内包装材料的准备产品制备灌装 洁净级别 过滤过的空气 11无菌生产12无菌生产（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度 级别要求：（1）最终灭菌药品：10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容 量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材 料的最终处理。100,000级：注射剂浓配或采用密闭系 统的稀配。 13无菌生产（2）非最终灭菌药品：100级或10,000级背景下局部100级： 灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂 的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包 装材料最终处理后的暴露环境。 10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配 制。100,000级：轧盖，直接接触药品的包 装材料最后一次精洗的最低要求 14无菌生产（3）其它无菌药品： 10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂 的配制和灌装。 15洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度0.5-5m5mCFU/m3A(层流台)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 5001* 35001* B3 5001* 350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定无菌生产28无菌生产 指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定 点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒 的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续 测定，并建议对B级区也连续进行测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于 1米3 ，C级区最好也能达到此标准。29无菌生产 生产操作全部结束，操作人员撤离生现 场并经1520分钟（指导值）自净后， 洁净区的应达到表中的“静态”标准。药 品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测 试结果，应达到表中A级的标准。灌装时 ，产品本身产生的粒子或微小液珠会使 灌装点测试结果并不始终符合标准，这 种状况是允许的。30无菌生产 为了达到B、C、D级区的要求，空气换 气次数应根据房间的大小、室内的设备 和操作人员数决定。空调净化系统应当 配有适当的过滤器，如：A、B和C级区 应采用高效（HEPA）过滤器。 31无菌生产 温度、相对湿度等其它指标取决于产品 及操作的性质，这些参数不应对规定的 洁净度造成不良影响。 为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应 当对微粒进行动态监测。 32各种表示方法的比较无菌生产33国家文件U.S. FS 209EU.S. USPEU (试车、静态)EU (运行、动态)EU (运行、动态)ISO146441等级分类M 3.5 (100)M 3.5A 和 B AB5频率未说明每个操作班次未说明经常性，使用 多种方法经常性， 使用多种方法未说明总粒子计数3，500/m3 (0.5m) 100/cu.ft.100/cu.ft. (0.5m)3，500/m3 (0.5m) 0/ m3 (5m)3，500/m3 (0.5m) 0/ m3 (5m)3，500/m3 (0.5m) 2,000/ m3 (5m)3,520/m3 (0.5m) 29/ m3 (5.0m)浮游菌未说明0.1CFU/ ft3未说明1 CFU/ m3 沉降盘=90mm 1 CFU/4H10 CFU/ m3 沉降盘=90mm 5CFU/4H未说明沉降菌 （地板外）未说明每个接触盘 3 CFU未说明1 CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别）5CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别）未说明沉降菌 （地板）未说明每个接触盘 3 CFU未说明1 CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别）5CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别）未说明工作服未说明每个接触盘 5 CFU未说明未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘 3 CFU未说明手套印 5个手指 1 CFU/手套手套印 5个手指 5 CFU/手套未说明单向气流流速未说明未说明0.45m/s 200.45m/s 20不适当未说明压差监控频率未说明每个班次未说明持续性持续性未说明接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英制单位。随着ISO 146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。100级监控（列出最大数值）34国家文件U.S. FS 209EU.S. USPEU (试车、静态)EU (运行、动态)ISO146441等级分类M 5.5 (10，000)M 5.5C C7频率未说明每个 操作班次未说明未说明未说明总粒子计数353,000/m3 (0.5m) 10,000/cu.ft.10,000/ ft3 (0.5m)350,000/m3 (0.5m) 2,000/ m3 (5m)3,500,000/m3 (0.5m) 20,000/ m3 (5m)352,000/m3 (0.5m) 930/ m3 (5.0m) 浮游菌未说明0.5CFU/ ft3未说明100CFU/ m3 沉降盘=90mm50 CFU/4H未说明沉降菌 （地板外）未说明每个接触盘 5CFU未说明25CFU/接触盘未说明沉降菌 （地板）未说明每个接触盘 10CFU未说明未说明未说明工作服未说明每个接触盘 20 CFU未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘 10CFU未说明未说明未说明压差监控频率未说明每个班次 2/week2未说明未说明未说明10，000级监控（列出最大数值） 接触盘面积为2430cm2 注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO 146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。35国家文件U.S. FS 209EU.S. USPEU (试车、静态)EU (运行、动态)ISO146441等级分类M 6.5 (100，000)M 6.5D D8频率未说明2次/周未说明未说明未说明总粒子计数3,530,000/m3 (0.5m) 100,000/ ft3100,000/ ft3 (0.5m)3,500,000/m3 (0.5m) 20,000/m3(5m)未规定3,520,000/m3 (0.5m) 29,300/m3 (5.0m) 浮游菌未说明2.5CFU/ ft3未说明200CFU/ m3 沉降盘=90mm 100 CFU/4H未说明沉降菌 （地板外）未说明未说明未说明50CFU/接触盘未说明沉降菌 （地板）未说明未说明未说明未说明未说明压差监控频率未说明每周未说明未说明未说明100,000级监控（列出最大数值） 接触盘面积为2430cm2 注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO 146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底 停止使用。36无菌生产人员 户外便装 与级区相适应 D级区-头发、胡须和鞋子 C级区-头发、胡须-能包住手腕和脖子和外套-无纤维脱落 B级区-口罩、手套 衣服的清洗和更换37无菌生产人员 洁净区内人员数应尽可能少无菌工艺检查和控制 常规培训生产卫生微生物洁净区以外的员工 动物组织和微生物培养38无菌生产人员 卫生和洁净度 污染物健康检查 SOPs : 更衣和清洗 首饰和化妆品39无菌生产公用设备设施 送风： 空调系统（HVAC）在正压状态下过滤空气的产生和供应 气流型式送风失常压差的监测和记录 传送带 设备的有效灭菌 保养与维修 有计划的保养、验证和监测 水处理系统40厂房HVAC系统 有效地阻止室外的污染侵入室内(或有效地防止室内污染逸至室外)（主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等） 迅速有效地排除室内已经发生的污染（主要涉及到室内的气流组织） 控制污染源，减少污染发生量（主要涉及到发生污染的设备和进入的人与物的净化）无菌生产41无菌生产环境监测 微生物方面空气 表面 人员42微生物污染限度参考标准(a)级别空气样 cfu/m3沉降碟 (90mm) cfu/4小时 (b)接触碟 (55mm) cfu/碟5指手套 cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了洁净区微生物监控的动态参考标准：(a)表中各数值均为平均值。无菌生产43无菌生产 为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生 物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量 空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和 接触碟法）等。动态取样须避免对洁净区造成 不良影响。在成品批档案审核，应同时考虑环 境监测的