口服降糖药的应用2型糖尿病的发生q 胰岛素分泌缺陷q 胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症大血管并发症2型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变糖尿病发生NGT胰岛素分泌模式 8006am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰 岛 素 分 泌 速 率 (pmol/ min)2 型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛 素补充治疗可控制 继续联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗口服降糖药分类q促胰岛素分泌剂 磺脲类药物:格列吡嗪 非磺脲类药物:瑞格列奈 q增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮 q葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉 脂肪二甲双胍 胰岛素增敏剂二甲双胍 胰岛素增敏剂血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.1 7.0 7.0非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白（%） 7.5 血压（mmHg） 130/80- 140/90体重指数（Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5 2型糖尿病控制目标良好 一般 不良IDF/WPR20022型糖尿病的治疗目的 控制24小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量 控制餐后血糖 使HbA1C控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。口服降糖药适应症q用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者（1）安全、有效 （2）副作用小 （3）依从性佳 （4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （5）降低HbA1C （6）无严重低血糖 使用口服药的注意要点（1）个体化 （2）随机性 （3）选择病人的合理性 （4）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求磺酰脲类分类q第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide )q第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone )q第三代格列美脲 ( glimepiride )磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD）Kir 6.2生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATP ADPK+ATP去极化钙内流 胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭 K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内 Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血 糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值 和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作 用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越 少，也说明其胰外作用最强。 磺脲类药物的胰外作用 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下：格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。磺脲类药物药代动力学化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半 衰 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径 50% 尿 50% 粪便 60-70% 尿 20% 粪便 90% 尿 10% 粪便 90% 尿 10% 粪便 5% 尿 95% 粪便 代谢物 代谢物有降 糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 第三代磺酰脲类药物 （格列美脲） 所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合 快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制 血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的 GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往 往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导 致永久性神经损害 可能的心血管不良反应-有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通 道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988治疗的需求 瑞格列奈的化学结构 化学名称:(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2 氧乙基苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOO NHNCC去极化 Ca+K+K+关闭 ATP ADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟)0100200瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l)2520151050 300400-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%)二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)瑞格列奈与二甲双胍联合应用二甲双胍(n=27) 瑞格列奈(n=28) 二甲双胍+瑞格列奈(n=27)时间(月)HbAlc (%)空腹血糖水平 (mmol/L) 11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses et al, 1997瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1)瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈 3餐前联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27) NPH 胰岛素 (8-28 单位) + 安慰剂 (n = 28)周3630剂量调整期 20 天剂量维持期 入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果* Visit 12911131517筛查基值FPG (mmol/L)*瑞格列奈安慰剂 + NPH胰岛素瑞格列奈+ NPH胰岛素* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001轻中度肾功能不全时， 瑞格列奈无蓄积作用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 *发 生 低 血 糖 的 比 率 (%)瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较口服降糖药的清除途径瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积双胍类药物 q种类 苯乙双胍 二甲双胍q作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 改善脂类代谢双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994双胍类药物的药代动力学q 摄取6小时内，从小肠吸收q 达峰时间为12小时q 半衰期为48小时q 从肾脏中清除二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生Hother- Nielson,1989 Riccio,1991Nosadini,1987 Groop,1989 Mc Intyre, 1991 Abasi,1997 Reaven,1992 Shepherd,1994Christiansen,1997 Jackson,1997 DeFronzo,1997 Shepherd,1994 Johnson,1993Inzucchi,1998 DeFronzo,1991 Stumvool,1995基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15% 20%30%二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比Wu,1990 Shepherd 1994Hother-Nielsen,1989 Jepessen,1994 Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986 Mc Intyre,1991 Reaven,1992 Johnson,1993 Groop,1998 Riccio,1991 Mc Intyre,1991 Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%403020100双胍类药物优点 （二甲双胍） 降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g 治疗剂量