第六章 细胞信号传递Chapter 6 Cell Signal Transduction第一节 概述Section 1 Introductionn多细胞生物依赖细胞间的信息传递而使之联系成为整体。n细胞间的信息流是生命现象的基本特征之一。n细胞信号传递异常将会导致疾病的发生。 1. Connective Ways among Cellsn细胞间的联系主要有三种方式： 化学信息传递； 直接接触传递； 孔道-间隙连接传递。n化学信息传递的方式： 内分泌（endocrine）：经血液循环传递； 旁分泌（paracrine）：经细胞间液传递； 自分泌（autocrine）：经细胞内液传递； 联分泌（juxtacrine）：经细胞接触传递。Modes of Chemical Signal Transduction2. Signaling Molecules among Cellsn激素（hormone）是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。n在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；有些细胞兼具其他功能。2.1 Hormonen由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。如乙酰胆碱等。 2.2 Neurotransmittern细胞因子及生长因子是指由普通细胞分泌的一类信息分子，可作用于特定的靶细胞，调节细胞的生长、分化等生理功能。n能够分泌细胞因子的细胞通常为一般的普通细胞，如平滑肌细胞，血小板，巨噬细胞，淋巴细胞等。2.3 Cytokine and Growth Factor n如代谢物、光子、离子及药物等。2.4 Other Signaling Moleculesn化学信息分子通过作用于靶细胞的特异受体，而产生特定的生物学效应。n不同的化学信息分子作用于不同的靶细胞所引发的生物学效应不同。n水溶性信息分子作用迅速，维持时间短暂；而脂溶性信息分子作用缓慢，维持时间持久。3. Characters of Chemical Signaling Molecule and its Effect with Target Cellsn各种化学信息在细胞内的传递过程都是由细胞信号转导系统来完成的。n目前已知，细胞信号转导系统由一系列蛋白质/酶、低分子有机物或无机离子、细胞间隔以及它们之间的相互作用所组成。包括特异受体、调节蛋白、蛋白激酶及效应蛋白、第二信使以及生物膜等。4. Cell Signaling Transduction System第二节 受体Section 2 Receptor1. Concept and Classificationn受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分子，它们能识别特异性的配体并与之结合，产生各种生理效应。 n能识别并特异性结合受体的化学信息分子称为配体（ligand）。1.1 Concept of Receptorn受体的化学本质是蛋白质，大多为糖蛋白，也可以是脂蛋白或单纯蛋白质。n受体可存在于靶细胞膜上或细胞内。1.2 Chemical Natures of Receptorn根据受体分布的亚细胞部位、分子结构及功能进行分类。1.3.1 Plasmic Membrane Receptor 离子通道型受体：又称环状受体，受体本身就是位于细胞膜上的离子通道。其共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而 每个亚基则含有46个跨膜区。 1.3 Classification of ReceptorMolecular Structure of Nicotinic Acetylcholine Receptor 催化型受体：此型受体只有一段 -螺旋跨膜，受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性；或当受体与配体结合后，再与具有酪氨酸蛋白激酶活性的酶分子相结合，进一步催化效应酶或蛋白质的酪氨酸残基磷酸化，也可以发生自身蛋白酪氨酸残基的磷酸化，由此产生生理效应。Molecular Structure of Catalytic Receptor此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。跨膜区由7个 -螺旋结构组成；多肽链的N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区；在第五及第六跨膜 -螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。 G蛋白偶联联型受体：Molecular Structure of G Protein-coupled Receptor此型受体分布于细胞浆或细胞核内。因此，与此型受体结合的配体需穿过细胞膜才能发生结合，故这些配体通常具有亲脂性。结合配体的受体被活化后，进入细胞核作用于染色体，调控基因的开放或关闭，影响特异性蛋白质的合成而产生生理效应。1.3.2 Intracellular ReceptorMolecular Structure of Estrogen Receptor2. Effective Characteristics of Receptor 高度的亲和力。 高度的特异性。 可逆性。 可饱和性。 结合量与效应成正比。 受体的数目及亲和力是可调节的。第三节 G蛋白Section 3 G ProteinnG蛋白又称鸟苷酸结合蛋白，是一类能与鸟苷酸（GTP或GDP）可逆结合的膜蛋白。nG蛋白在跨膜信息传递中发挥重要的作用。1. Structure and Classification of G Proteinn按照G蛋白的分子结构，通常可分为异三聚体型和单体型（小分子）G蛋白两大类。n异三聚体型G蛋白通常由 、 、 三种不同的亚基构成，而单体型G蛋白由一条相当于异三聚体型 亚基的多肽链构成。1.1 Classification of G ProteinClassification of G ProteinGs家族Gi家族Gq家族G12家族Ras家族Rho家族Arf家族Sar家族Ran家族Rab家族异三聚体型单体型n目前，在人类发现的异三聚体型G蛋白的 亚基有27种， 亚基有8种， 亚基有13种。n不同亚基的组合，形成了许多不同的异三聚体型G蛋白亚类。异三聚体型G蛋白 亚亚基的分类类1.2 Structural Characters of G Proteinn异三聚体型G蛋白由、 和 亚基三种亚基组成，存在于细胞膜上，其 亚基能够可逆地结合GTP或GDP，并具有GTPase活性。n小分子单体型G蛋白通常为单链，位于质膜内侧面，与异三聚体型G 亚基有高度的同源性，也具有结合GTP或GDP的能力，以及GTPase活性。2. Signal Transduction Mechanism of G Protein当异三聚体型G蛋白的 亚基与GDP结合，并构成 三聚体时呈无活性状态。当配体与膜受体结合后，受体的构象发生变化，与G 相互作用，GDP从G 脱落而与GTP结合，G蛋白被激活。2.1 Heterotrimeric G ProteinG 与 亚基分离，分别与效应蛋白（酶）发生作用。G 的GTPase将GTP水解为GDP，G 重新与 亚基结合而失活。Signal Transduction Mechanism of Heterotrimeric G ProteinActivative Cycle of Heterotrimeric G Proteininactiveactive与异三聚体型G蛋白的 亚基类似，单体型G蛋白与GDP结合时呈无活性状态。当信号传递引起鸟苷酸交换因子（GEF）激活后，可促进小分子G蛋白上的GDP交换为GTP而被活化。2.2 Monomeric G Protein活化的单体型G蛋白与下游信号转导分子（或蛋白激酶）形成复合体并导致后者活化，从而完成信号的传递。鸟苷酸激活蛋白（GAP）与G蛋白-GTP作用，激活其GTPase活性，GTP被水解为GDP，G蛋白失活。Signal Transduction Mechanism of monomeric G Protein3. Effects of G Protein in Signal TransductionGs可激活AC，而Gi可抑制AC，从而改变细胞中第二信使cAMP的含量来传递信息。3.1 Regulating Activity of Adenyl CyclaseComplex of G and AC光照视紫红质GtcGMP-PDE cGMP钠通道关闭膜电位改变神经冲动。3.2 Regulating Activity of cGMP-PDEGq受体磷酸化生长因子受体PLC PLC PIP2IP3 + DAG3.3 Regulating Activity of Phospholipase Cn异三聚体型G蛋白可参与钙通道、钠通道及钾通道功能的调节。n如Gs可激活钙通道，抑制钠通道；Gi可抑制钙通道，激活钾通道。n单体型G蛋白可调节RNA或蛋白质在细胞内外或核内外的转运过程。3.4 Regulating Functions of Channel Proteinn小分子单体型G蛋白，如Ras等，主要与细胞生长、分化及凋亡调控等信号转导系统相关蛋白激酶构成复合体，从而调节其酶活性。3.5 Regulating Activity of Protein Kinase第四节 cAMP信号转导系统Section 4 cAMP Signal Transduction System1. Activation and Inhibition of Adenyl Cyclasen腺苷酸环化酶（AC）是一类存在于细胞质膜内侧面及胞浆中的信号转导酶，目前已知至少有9种同工酶。nAC可催化ATP转变为第二信使cAMP，通过改变胞浆中的cAMP浓度以传递信号。n不同的AC同工酶，其激活剂或抑制剂不同。Regulation of AC Isoform Activitiesn通过Gs传递信号并激活腺苷酸环化酶的受体主要有：ACTH受体、降钙素受体、 -肾上腺素受体、DA1受体、组胺H2受体、嘌呤2受体、LH受体等。n通过Gi并抑制腺苷酸环化酶的受体主要有：嘌呤1受体、2-肾上腺素受体、血管紧张素 受体、DA2受体、GABAB受体、阿片 和 受体、5-HT1A受体、生长激素抑制受体等。2. The Second Messenger cAMPn活化的腺苷酸环化酶能催化ATP生成cAMP，使细胞内cAMP的水平升高；而cAMP磷酸二酯酶能催化cAMP水解为5-AMP，从而降低细胞内cAMP的水平。n故细胞内cAMP的水平由腺苷酸环化酶与cAMP 磷酸二酯酶的相对活性来决定。cAMP的合成与分解3. Physiological Functions of cAMPn蛋白激酶A（PKA）是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基（C），另两个亚基为调节亚基（R）。n当调节亚基（R）与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基（C）解聚，从而激活其催化活性。3.1 Activating Protein Kinase AcAMP的作用与PKA的激活RRcAMPThe Activating Mechanism of PKAn哺乳动物中存在两种PKA同工酶，即PKA和PKA。两型同工酶的催化亚基相同而调节亚基不同；且型酶主要位于胞浆，而型酶则与亚细胞结构结合。nPKA可催化多种底物酶或蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化修饰，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。3.2 Regulating the Acti