第20章 解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs重庆医科大学药理学教研室况舸【定义】 具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿 作用的药物。 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）。【炎症调控因素】1.急性炎症2.慢性炎症 【作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase, COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。 【COX同工酶】结构型（COX-1），诱导型（COX-2）【解热镇痛药的共性】1.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响 发热机制： 病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（ pyrogen:IL1、TNF）体温调节中枢（下丘脑）合 成、释放PG调定点提高至37以上产热、散 热体温。 解热机制： 解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 体温调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出 汗) 体温恢复正常。2.2.镇痛作用镇痛作用 特点特点 l 主要对炎症性疼痛有效,中等强度; l l 无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制； l l 作用部位在外周作用部位在外周, ,抑制抑制PGPG合成产生作用。合成产生作用。镇痛机制：镇痛机制：抑制抑制PGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。 炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓释放致痛物质（缓 激肽、组胺、激肽、组胺、5 5HTHT、PGPG）痛觉感受器痛觉感受器 疼痛疼痛 ； PGPG作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛- -神经调质作用；神经调质作用；3.抗炎作用炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍；致炎物质：缓激肽、PG。PG: 本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质作用机制:1.解热镇痛药（-）炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达有关特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。【分类】 水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸 第一节 非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类（salicylates）阿司匹林1827，柳树皮，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acid（aspirin）【药动学】po主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；血浆蛋白结合率高；肝脏代谢，肾 排；消除动力学模式：1级动力学（t1/2 23h ）和 零级动力学（t1/2 12h ）；碱化尿液排泄加快。【药效学】 与使用剂量有关。COX-1抑制作用强。 1.解热镇痛 0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头 痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。 APC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎 用。 2.抗风湿 3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节 炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无 助）；类风湿也可用。 3.影响血栓形成 小剂量（75-300mg/天）。 原理： 血小板中：COX-1与TXA2合成酶催化生成TXA2，促进血 小板聚集；血小板生命期8-11天，无合成新COX-1能力 。 血管内皮中：COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制 血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1能力。用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人 。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.其他 川崎病、预防结肠癌的发生（减少50%左右 ）、老痴等【不良反应】1.胃肠反应：常见。上腹不适、恶心、呕吐（直接刺 激、刺激CTZ ）、胃溃疡复发及出血、穿孔（ PG生 成减少、 ）。禁忌症？2.过敏反应：皮肤过敏反应， 阿司匹林哮喘3.水杨酸反应：剂量剂量5g/d5g/d，出现头痛、眩晕、恶心，出现头痛、眩晕、恶心 、呕吐、耳鸣、视听力、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸、酸碱平，甚至过度呼吸、酸碱平 衡失调、精神错乱等中毒表现。衡失调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。急救：碳酸氢钠静脉滴注。4.凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。 严重肝损害、低凝血酶原血症及严重肝损害、低凝血酶原血症及VitKVitK 缺乏者禁用。缺乏者禁用。5 5.Reye综合征 肝衰竭合并脑病，儿童感染病毒性疾病 时慎用！【药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。二、苯胺类 非那西丁（phenacetin）， 对乙酰氨基酚（acetaminophen） 非那西丁在肝内代谢为对乙酰氨基酚（药理活性）和 对氨基苯乙醚，后者可致高铁血红蛋白血症以及溶血 。 特点： 1）解热镇痛强，抗炎、抗风湿作用弱。 2）肝肾损害、胃肠道不良反应轻。 应用：解热镇痛。以阿司匹林不适者优。COX-3(-)?三、吡唑酮类（Pyrazolons） 保太松（phenylbutazone）和羟布宗（羟基保太松 oxyphenbutazone） 【特点】 .消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的 发热有效； .不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过 敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等） 。用药时间不宜过长。 【应用】 次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱 炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。四、吲哚乙酸和茚乙酸类 吲哚美辛（消炎痛 indomethacin）1963年使用 【特点】非选择性COX抑制剂， 1.为最强的为最强的PGPG合成酶抑制药之一合成酶抑制药之一 2.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和 抗风湿；癌性发热；癌性发热；痛经治疗；动脉导管早闭。 3.不良反应多而重（50%），20%人需停药。包括：胃 肠反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂 量依赖性 4.4.仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。舒林酸（sulindac） 【特点】 1）前体药物，胃肠道不良反应轻。 2）作用类似吲哚美辛，但弱；T1/2长。 3）肾毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。五、丙酸类（propionic acid derivatives） 布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮洛芬 （ketoprofen），等。非选择性COX抑制剂 【特点】 1.消炎抗风湿和解热镇痛均好； 2. 易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。 3.不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮疹、肝脏损害）；适合于长期使用。 灭酸类（甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸） 非选择性COX 抑制剂。作用强，但不良反应多，包括 CNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。 吡罗昔康（piroxicam）和美洛昔康（meloxicam）相对COX-2选择性抑制剂。第二节 选择性环氧酶-2抑制剂 适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。 美落昔康（meloxicam）塞来昔布（celecoxib， 1998）、罗非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒 利（nimesulide） n选择性抑制COX-2，具有强大的抗炎作用。 AD？ 肿瘤？n对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影 响小。n心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞 血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓 形成等。本章小结目的要求：1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司 匹林的药理作用、临床应用和不良反应。 熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布 洛芬的作用特点。 了解选择性COX-2抑制剂。问题1. Aspirin 抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良作用?2.比较解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响有何不同？3. 解热镇痛药与吗啡在镇痛作用方面比较有何不同？膜磷脂花生四烯酸中间体皮质激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2 TXA2炎症介质表1. 与急性炎症有关的调质（ mediators）及其作用调质血管扩张作用血管通透性 趋化作用疼痛组织胺 + - -5-HT +/- - -缓激肽 + - +前列腺素 + + +白三烯 - + -表2. 与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用调质来源原发效应白介素1,2 和3巨嗜细胞和T 淋巴细胞激活淋巴细胞，产生前列腺素GM-CSFT 淋巴细胞, 内皮细胞,成纤维细胞 激活巨嗜细胞和粒细胞TNF-巨嗜细胞产生前列腺素干扰素巨嗜细胞, 内皮细胞, T 淋巴细胞多种效应PDGF巨嗜细胞,内皮细胞,成纤维细胞, 血小板成纤维细胞趋化,增殖PLA2血管舒张剂；血管通透 性增加；支气管收缩， 趋化性增强糖皮质激素-PAF拮抗剂LT（A4， B4，C4， D4，E4）5-脂氧酶环加氧酶环内过氧化物TXA2血栓形成 ，血管收 缩PGF2，PGD2 ，PGE2收缩 子宫、扩张 血管、收缩 支气管、痛 增敏PGI2血管舒张 ，痛敏感 ，血小板 解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDs表20-1 COX-1 与COX-2特性的比较COX-1COX-2 生成固有的需经诱导 功能生理学：保护胃肠 调节PL聚集(TXA2) 调节外周血管阻力(PGI2) 调节肾血流量分布(PGI, PGE)生理学：妊娠时PG合 成增加 病理学：损伤因子诱 导COX-2表达，激活 PLA2PG及其他致炎 介质，引起炎症抑制剂 选择性美洛昔康、尼美舒利 非选择性 吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、 萘普生、 布洛 芬、双氯酚酸钠化学分类 代表药物苯胺类 对乙酰氨基酚吡唑酮类 保泰松水杨酸类 阿司匹林吲哚乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸芳基乙酸类 双氯酚酸 其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康苯烷酮类 萘丁美 其他 尼美舒利表20-2 NSAIDs的分类【各种PG的主要药理作用】1.PGE1和PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛增敏；2.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集；3.TXA2：收缩血管、促进血小板聚集；4.PGF2：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。近有报道：COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血 中精氨酸加压素增加148%, 心脏损害。Merk 和辉瑞招回 Rofecoxib和Celecoxib。