药物的生物利用度及生物等效性药物的生物利用度及生物等效性v1 基本概念v2 研究方法与具体要求v3 生物样本的分析方法及评价v4 溶出度与生物等效性v5 参考文献 v6 习题v7 常用参数及本次授课使用的符号生物等效性研究常用参数及本次授课使用的符号Cmax（maximum concentration） 峰浓度Tmax（ time to reach maximum concentration）达峰时间T1/2 （ half-life of elimination） 半衰期MRT（mean residence time） 平均体内滞留时间AUC（area under curve） 血药浓度-时间曲线下面 积AUC 0t 0t的AUCAUC0 0的AUCF （bioavailability） 生物利用度Fabs （absolute bioavailability ） 绝对生物利用度Frel （ relative bioavailability） 相对生物利用度生物等效性研究常用参数及本次授课使用的符号Cav（average steady-state plasma concentration） 稳态平均血药浓度MTL 最低中毒浓度MEL 最低有效浓度Ctn 最后一点的血药浓度z 末端消除速度常数AUCSS 稳态时给药间隔内的AUCCmin 谷浓度DF 波动度 给药间隔或称给药周期生物等效性研究常用参数及本次授课使用的符号nBA(Bioavailability) 生物利用度nBE(Bioequivalence or Bioequivalent) 生物等效性nABE （Average Bioequivalence) 平均生物等效性nIBE （Individual Bioequivalence) 个体生物等效性nBCS（Biopharmaceutic Classification System ）生物药剂学分类系统nANOVA(Analysis of variance) 方差分析nBSV（Between subject variability) 受试者间的变异nWSV （Within-subject variability) 受试者本身的变异nLOQ（Limit of Quantification) 定量限 nLOD（ Limit of Detection ) 检测限基本概念n什么是药物的生物利用度与生物等效性n为何进行生物等效性试验n影响生物等效性的主要因素n目前需进行生物等效性研究的药物什么是药物的生物利用度与生物等效性n生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和 程度 n生物等效是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下 ，给以相同的剂量，其吸收够速度和程度没有明显的差 异。这样的产品叫生物等效产品。 n当吸收速度的差别没有临床上的意义时，某些药物制剂 其吸收程度相同而速度不同，也认为生物等效。n1962年FDA确定了进行生物等效性试验的要求,并开始执 行什么是药物的生物利用度与生物等效性n生物利用度的主要参数AUC 血药浓度-时间曲线下的面积表示药物吸收的程度, Cmax 峰浓度与治疗效果及毒性水平有关Tmax 达峰时间表示吸收的速度生物利用度的分类绝对生物利用度（Fabs）AUC(po)（Fabs）= 100% AUC(iv)相对生物利用度（Frel） AUC(被测制剂)（Frel）= 100%AUC(参比制剂)为何进行生物等效性试验n临床实践发现：一种药物由于其剂型、配方、工艺等不同，口服和 肌注后可以显著影响其吸收，因而影响临床疗效n药剂等效(pharmaceutical equivalents)同一药物，相同剂量、剂型，含量、溶出度等符合 相同的标准n药物制剂在化学上等值，并不等于生物学上必 然等效为何进行BE试验不同制剂的药-时曲 线MTLMTLMEL目前需进行生物等效性或生物利用度试验的药物v 新药、新剂型v 改变剂型v 改变处方、工艺仿制品种(六类）影响生物利用度的主要因素n 剂型因素药物由制剂中的溶出或释放速度制剂的工艺、处方，药物的理化性质等n 生理因素溶出后的吸收速度和吸收分数胃肠道的 pH、胃排空、肠蠕动、种族差异、年龄、健 康 状态等n 例：头孢氨苄缓释胶囊与缓释片生物等效性研 究两种头孢胺苄缓释制剂的释放度 制剂平均累积释放量（%）0.1mol/L HClpH 6.8缓冲液1.0h2.0h0.5h1.0h1.5h2.0h3.0h4.0hCap.29.330.270.590.395.5100.3100.2100.4Tab.30.643.7-48.0-67.4-76.8两种头孢胺苄缓释制剂的平均药-时曲线 影响生物利用度的主要因素n首过代谢的程度由于肝脏的首过作用使药物的生物利用度减小n食物的影响普萘洛尔速释剂与食物同服，可使AUC提高70%奶制品可使诺氟沙星的AUC下降4558%n非线性特性的影响具有非线性动力学特性的药物生物等效性的研究方法n 药代动力学方法 通过定时测定血、尿中药物浓度血药浓度法 最常用的方法，准确度、灵敏度、精密度最优尿药浓度法 要求有一定的恒定药物从尿中排泄，并且要收集至 7 个半衰期。药物的原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%） 可以考虑尿药法测定，以尿样中药物的累积排泄量来反映药物的摄 入量。尿药浓度法不能反映药物的吸收速度，误差因素较多，不宜提倡 。n 生物等效性的研究方法n药理效应法利用某些药理学指标（如测定瞳孔大小、眼内压、体 温、血压等）， 将效应强度分级定量，绘制药理效应- 时间曲线。 中药制剂常用此方法n 均需进行交叉设计n一般的说：药代动力学方法比药理效应法敏感 研究方法与具体要求n研究对象n受试例数n试验制剂n标准参比制剂n给药方案与剂量n生物样本n试验设计n取样点n研究过程n临床观察n药代动力学参数计算n统计分析及评价方法n缓释、控释制剂n内源性药物n复方制剂1 研究对象v18-40岁，男性，体重正常，标准体重10%，同一批试 验，年龄不宜相差10岁，体重应相近；v身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常；v无过敏史、无体位性低血压史；v两周前及实验期间不服用其他药物，禁烟、酒、含咖啡 饮料；v签定知情同意书。2 受试者例数从经济及医学伦理角度考虑，例数越少越好，但例 数过少，则结论的可靠性将会受到影响影响样本含量（sample size）的基本因素n显著性水平n检验把握度（1-）n检验指标的变异系数CV和差别目前，SFDA规定18-24例3 参比制剂n 参比制剂选择的重要性 n 质量、安全性、有效性已知 n 应选择国内外同类上市主导产品A ：受试制剂，B：为C的仿制品，C：原创A : B = 80, B : C = 80，A : C 80%。 对于半衰期长的药物，应尽可能取样持续到足够比较完整的吸收过程，因为末端消除项对药物制剂吸收过程的评价影响不大。8 取样点9 研究过程尽量控制所有可能影响药物体内过程的外来因素、 控制受试者两次试验饮水量、食物种类和数量一致。减少试验的CV试验前夜禁食10h以上，空腹服药，250ml温开水 ，服药后2h方可饮水，4h后进统一标准餐。试验期间，避免剧烈运动。不同药物的个体差异（BSV）10 临床监护保证受试者的安全试验期间应有临床医生监护观察并记录用药后的不良反应对出现的异常情况、不良反应应采取相应的措施 11 药动学参数计算主要参数: T1/2 MRT Tmax Cmax AUC 等nTmax、Cmax为实测值 AUC0T 用梯形法计算nAUC0 = AUC0t + Ctn / z T1/2 = 0.693 / zn ( AUC0t)T DRF = 100% ( AUC0t)R DTn要求 分别计算各受试者的参数，再求出平均值和标准差不可用平均血药浓度或平均AUC计算生物利用度或其他药动参数。12 统计分析及生物等效性评价平均生物等效性(Average Bioequivalence, ABE)n目前采用ABE评价方法，药物生物等效性的统计推断是以受试药和 参比药生物利用度平均值为考察指标，从他们的样本均数推断总体 均数是否等效。ABE只考虑参数平均值，未考虑便宜及分布，不能 保证个体间生物利用度相近，对低变异和高变异药物设置的生物等 效性标准是一样的。n当两种制剂的AUC或Cmax的几何均值之比的置信区间（a) 落在规定的生物等效性限度范围内（），表明两种 制剂是生物等效的n关注的焦点是受试制剂和参比制剂的平均响应值n目前世界范围内已经被广泛使用 个体生物等效(Individual Bioequivalence ,IBE) 群体生物等效(Population Bioequivalence,PBE)12 统计分析及生物等效性评价对主要参数AUC、Cmax进行统计分析n统计方法方差分析（）双单侧 t 检验（wo One-Sided Test) 及（1-2 )置信区间法n等效判断标准先将数据对数转换，然后进行方差分析与双单侧t检验。若受试制剂AUC的 90%置信区间落在参比制剂80-125%范围内，Cmax落在70-143%的范围内， 则认为等效。n如果浓度的因变量是线性的,生物等效性的限度值是80-120%n如果采用对数形式,生物等效性的限度值是80-125%