第7章细细菌的感染与免疫细菌的感染 ( (bacterialbacterial infection infection) )细菌在宿主体内的生活中与宿主相互作用，引起不同程度的病理变化的过程。 感染能否引起疾病由细菌，机体及环境条件三方面决定。感染性疾病（infectious disease)感染导致了明显组织损伤，出现了临床症状。传染病(communicable or contagious disease )非传染的感染病(non-communicable infectious disease）病原菌( pathogen) 或致病菌( pathogenic bacterium )能引起宿主感染的细菌。非病原菌( nonpathogen) 或非致病菌(nonpathogenic bacterium )不能引起宿主感染的细菌。第一节 正常菌群与条件致病菌一、正常菌群（一、正常菌群（normal floranormal flora）正常菌群的意义正常菌群的意义生物拮抗生物拮抗营养作用营养作用免疫作用免疫作用抗衰老作用抗衰老作用二、条件致病菌二、条件致病菌/ /机会致病菌机会致病菌（conditioned pathogenconditioned pathogen）产生原因产生原因：部位改变：部位改变免疫功能低下免疫功能低下菌群失调菌群失调三、微生态平衡与失调三、微生态平衡与失调 （microeubiosismicroeubiosis; ; microdysbiosismicrodysbiosis）致病性或病原性（pathogenicity)细菌致病的性质 致病岛（pathogenicity island,PAI）在病原菌的基因组内，存在着一组与毒力相关 的DNA序列。表达产物包括粘附素、毒素等。 第二节 细菌的致病作用指标：ID50 (median infective does)能引起试验动物 50%感染所需要的最小剂量。LD50 (median lethal does)能引起试验动物 50%死亡所需要的最小剂量。毒力（virulence)细菌致病性的强弱一、细菌的毒力（一）侵袭力（一）侵袭力1 1. .粘附素（粘附素（adhensinadhensin）菌毛粘附素菌毛粘附素；非菌毛粘附素非菌毛粘附素2.2.荚膜荚膜3.3.侵袭性物质侵袭性物质侵袭素侵袭素（invasininvasin）侵袭性酶类侵袭性酶类血浆凝固酶血浆凝固酶透明质酸酶透明质酸酶IgAIgA蛋白酶蛋白酶4.4.细菌生物被膜细菌生物被膜（bacterial biofilmbacterial biofilm）（二）（二）毒素毒素侵袭力 (invasiveness)概念:细菌突破机体防御机能，在体内定植、生长繁殖与扩散的能力。侵袭力侵袭力菌表结构菌表结构侵袭性物质侵袭性物质血浆凝固酶透明质酸酶透明质酸酶转葡萄糖苷酶转葡萄糖苷酶蛋白分解酶蛋白分解酶菌 毛脂鳞壁酸脂鳞壁酸荚荚 膜膜表面抗原表面抗原侵袭素抵抗吞噬抵抗吞噬促进扩散促进扩散协助粘附协助粘附损伤细胞损伤细胞抵抗吞噬抵抗吞噬粘附定植粘附定植粘附与定植粘附形式：n单个散在的吸附n生物膜 粘附与定植粘附形式：n单个散在的吸附n生物膜 细菌的生物膜（biofilm, BF）是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，有细菌及其所分泌的胞外多聚物共同组成的呈膜状的细菌群体。S. epidermidis biofilm colonized on surface of venous duct细菌的生物膜一、有循环系统，可供给彼此所需的养分。二、可交换代谢产物。三、因为彼此紧密的附着及被基质紧密的包住，因此可抵抗宿主的防御及抗生素的作用。四、可快速传递耐药基因。粘附机制：n非特异性粘附静电吸附、疏水作用、阳离子桥 联n特异性粘附细菌的粘附物质作为配体与靶细 胞的受体相互结合。细菌配体与宿主细胞受体举例细菌 配体 受体大肠埃希菌 CFA-1 GM-神经节苷脂 脑膜炎奈瑟菌 Opa 整合素 金黄色葡萄球菌 LTA 纤维连结蛋白 结核分枝杆菌 吸附的C3bi CR3 痢疾志贺菌 Ipa 整合素 肺炎支原体 P1 唾液酸 梅毒螺旋体 P1 P2 P3 纤维连结蛋白侵袭力侵袭力菌表结构菌表结构侵袭性物质侵袭性物质血浆凝固酶透明质酸酶透明质酸酶转葡萄糖苷酶转葡萄糖苷酶蛋白分解酶蛋白分解酶菌 毛脂鳞壁酸脂鳞壁酸荚荚 膜膜表面抗原表面抗原侵袭素抵抗吞噬抵抗吞噬促进扩散促进扩散协助粘附协助粘附损伤细胞损伤细胞抵抗吞噬抵抗吞噬粘附定植粘附定植毒素（toxin)n外毒素n内毒素外毒素 (exotoxin)来 源：多数G+菌，少数G-菌产生方式: 分泌到菌体外(多)霍乱、绿脓、鼠疫等溶菌后释放(少)肉毒化学性质：蛋白质不耐热（60-8030)，不稳定例外： 金葡肠毒素可耐受10030，抵抗消化酶外毒素 (exotoxin)结构: 结合成分（B亚单位）决定毒素组织特异性抗原性强不被甲醛灭活可提纯为亚单位疫苗毒性成分 （A亚单位）决定毒素毒性 抗原性弱 可被甲醛灭活A-B结构ActiveActiveBindingBindingA ACell surfaceCell surfaceB BA-B toxinsA-B toxins结 构 主要外毒素的结构成分毒素名称 结合成分 毒性成分霍乱肠毒素 B亚单位 A亚单位大肠杆菌不耐热肠毒素 B亚单位 A亚单位白喉外毒素 B链 A链 绿脓杆菌外毒素 B片段 A片段破伤风痉挛毒素 重链/链 轻链/链肉毒毒素 重链/链 轻链/链外毒素 (exotoxin)特点：蛋白质毒性极强，选择性亲组织性抗原性强：抗毒素 类毒素种类：肠毒素 细胞毒素 神经毒素类型细菌外毒素疾病作用机制症状和体征神经毒素破伤风梭菌痉挛毒素破伤风阻断上下神经原间正 常抑制性神经冲动传 递骨胳肌强直性痉挛肉毒梭菌肉毒毒素肉毒中毒抑制胆碱能运动神经 释放乙酰胆碱肌肉松弛性麻痹细胞毒素白喉棒状杆菌白喉毒素白喉抑制细胞蛋白质合成肾上腺出血、心肌损伤、外周神 经麻痹葡萄球菌毒性休克综 合征毒1毒素休克 综合征增强对内毒素作用的 敏感性发热、皮疹、休克表皮剥脱毒 素烫伤样皮 肤综合征表皮与真皮脱离表皮剥脱性病变A群链球菌致热外毒素猩红热破坏毛细血管内皮细 胞猩红热皮疹肠毒素霍乱弧菌肠毒素霍乱激活肠粘膜腺苷环化 酶，增高细胞内cAMP 水平小肠上皮细胞内水分和钠离子大 量丢失、腹泻、呕吐产毒性大肠杆菌肠毒素腹泻不耐热肠毒素同霍乱 肠毒素，耐热肠毒素 使细胞内cGMP增高同霍乱肠毒素产气荚膜梭菌肠毒素食物中毒同霍乱肠毒素呕吐、腹泻葡萄球菌肠毒素食物中毒作用于呕吐中枢呕吐为主、腹泻来源：G-菌 性质：LPS, 抵抗力强 结构：脂质A、核心多糖、特异多糖内毒素(endotoxin)特点：毒性较弱耐热致病作用无特异性抗原性弱内毒素(endotoxin)生物学活性：u 发热反应u 白细胞反应： WBC（伤寒杆菌例外） u 内毒素血症与内毒素休克u DIC (disseminated intravscular coagulation） 内毒素(endotoxin)外毒素与内毒素的主要区别来 源 多G+，少G- G-菌释 放 多直接分泌 菌体裂解化学性质 蛋白质 脂多糖热稳定性 多60-80,30min 160，2-4h免疫原性 强，有类毒素 弱，无类毒素毒素作用 强，有组织特异性 弱，无组织特异 性有直接毒性作用 无直接毒性作用有特殊临床表现 功能紊乱为主特 性 外 毒 素 内 毒 素 二、细菌侵入的数量二、细菌侵入的数量三、细菌侵入的途径三、细菌侵入的途径第三节 宿主的免疫防御机制一、非特异性免疫一、非特异性免疫（一）屏障结构（一）屏障结构皮肤与黏膜皮肤与黏膜血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障（二）吞噬细胞（二）吞噬细胞（三）体液因素（三）体液因素补体（补体（complementcomplement）溶菌酶（溶菌酶（LysozymeLysozyme）防御素（防御素（defensindefensin）非特异性免疫 特异性免疫屏 障 结 构 的 作 用吞 噬 细 胞 的 作 用杀 伤 细 胞 的 作 用体 液 成 分 的 作 用体液免疫细胞免疫第三节 宿主的免疫防御机制抗感染免疫大吞噬细胞屏障机构吞噬细胞非特异性免疫皮肤与粘膜血脑屏障胎盘屏障小吞噬细胞体液因素补体溶菌酶防御素杀伤细胞自然杀伤细胞1皮肤与粘膜 （1）机械性阻挡、纤毛运 动等 （2）分泌杀菌物质 （3）正常菌群的拮抗作用 2血脑屏障软脑膜+脉络膜+脑毛细血管+星状胶质细胞 3胎盘屏障母体子宫内膜的基蜕膜+胎儿绒毛膜屏障结构大吞噬细胞屏障机构吞噬细胞非特异性免疫皮肤与粘膜血脑屏障胎盘屏障小吞噬细胞体液因素补体溶菌酶防御素杀伤细胞自然杀伤细胞完全吞噬不完全吞噬吞噬后果返回吞噬作用的后果完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体内被杀灭、消化、排除 残渣的过程。（5-10分钟死亡，30-60分钟破坏）不完全吞噬：只被吞噬，却不被杀死组织损伤吞噬过程中，溶酶体酶（水解酶）也能破坏邻近的正 常组织，造成组织损伤和炎症反应。病原体得以保护、不受抗体、药物的作用 病原体在吞噬细胞内增殖，导致吞噬细胞死亡 随吞噬细胞游走造成更广泛的扩散对机体不利大吞噬细胞屏障机构吞噬细胞非特异性免疫皮肤与粘膜血脑屏障胎盘屏障小吞噬细胞体液因素补体溶菌酶防御素杀伤细胞自然杀伤细胞抗菌物质主要来源化学性质作用对象 补体血清正常球蛋白 溶菌酶吞噬细胞溶酶体、唾 液、泪液、乳汁等碱性多肽革兰阳性菌乙型溶素血清革兰阳性菌 吞噬细胞杀菌素中性粒细胞碱性多肽多种细菌 组蛋白淋巴系统碱性多革兰阴性菌 白细胞素中性粒细胞碱性多肽革兰阳性菌 血小板素血小板碱性多肽革兰阳性菌 正铁血红素红细 胞含铁叶琳革兰阳性菌 转铁 蛋白血清假球蛋白需铁细 菌 精素、精胶碱膜、肾、前列腺碱性多肽革兰阳性菌 乳素乳汁蛋白质革兰阳性菌 正常调理素血清肽蛋白质多种细菌 内毒素解毒因子血清醋酶内毒素被解毒正常体液与组织中的抗菌物质大吞噬细胞屏障机构吞噬细胞非特异性免疫皮肤与粘膜血脑屏障胎盘屏障小吞噬细胞体液因素补体溶菌酶防御素杀伤细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞（NK细胞）为一种非特异性免疫细胞，不用抗 原刺激，不受MHC限制，直接杀伤病毒 感染细胞和肿瘤细胞。大吞噬细胞屏障机构吞噬细胞非特异性免疫皮肤与粘膜血脑屏障胎盘屏障小吞噬细胞体液因素补体溶菌酶防御素杀伤细胞自然杀伤细胞（一）体液免疫抗体的作用1.抑制病原体黏附 2.抗体和补体的联合溶菌作用 3.中和细菌外毒素 4.调理吞噬作用 5.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） （二）细胞免疫细胞毒T细胞（CTL）直接杀伤靶细胞效应T细胞（Th1）产生细胞因子发挥作用 （三）黏膜免疫三）黏膜免疫特异性免疫抗体对外毒素的中和作用ADCC效应返回（一）体液免疫抗体的作用1.抑制病原体黏附 2.抗体和补体的联合溶菌作用 3.中和细菌外毒素 4.调理吞噬作用 5.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） （二）细胞免疫细胞毒T细胞（CTL）直接杀伤靶细胞效应T细胞（Th1）产生细胞因子发挥作用 （三）黏膜免疫三）黏膜免疫特异性免疫抗胞外菌感染胞外菌：指寄生在宿主细胞外的血液、淋巴液和组织液中的细菌。主要靠固有免疫和体液免疫发挥作用 阻止细菌粘附 调理吞噬 激活