湖南师大医学院病理学教研室 邓 虹(Hepatic insufficiency)肝功能不全黄疸Jaundice皮肤点片状出血BleedingHepatic ascites腹水治疗前治疗后蜘蛛痣Spider telangiectasia肝掌Liver palm肝 性 脑 病Hepatic encephalopathy讲授提纲一、概述二、肝性脑病三、肝肾综合征概述(Introduction)正常功能肝功能不全的定义病因肝功能不全综合征（Hepatic encephalopathy）肝性脑病肝硬化昏迷消化道大出血Hepatic coma概念（Concept）Hepatic encephalopathy: 继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。病因和分类 (Etiology and classification)类 型病 程原 因常 见 病内源性肝 性脑病 短， 2-4 天昏迷 广泛严重的肝细 胞变性坏死，无 明显诱因病毒性暴发性 肝炎、中毒或 药物性肝炎 外源性肝 性脑病 病情进展 慢，病程 长 在肝组织纤维 化基础上，诱因 下加重 门脉性肝硬化 、血吸虫性肝 硬化失代偿分期与临床表现 （Stage and clinical situation)根据发病经过及临床表现分为四期前驱期 昏迷前期昏睡期 昏迷期前驱期：轻微的性格及行为异常，反应迟钝，学习、定向能力减退昏迷前期：精神错乱、行为失常、睡眠障 碍，明显的扑击样震颤 肝性脑病第三期昏睡期：昏睡、严重的精神错乱肝性脑病第四期昏迷期：神志丧失、不能唤醒发病机制 (Mechanism)一、氨中毒学说 二、-氨基丁酸（GABA）学说 三、假性神经递质学说 四、血浆氨基酸失衡学说影响肝性脑病发生的因素 1、氮负荷的增加2、血脑屏障通透性增加3、脑的敏感性增加防治原则(一)去除诱因(二)降低血氨(三)其他v 严格限制蛋白质摄入量 v 防止食道下端静脉破裂出血v 慎用镇静剂和麻醉剂v 保持大便通畅防治原则口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收防治原则应用谷氨酸或精氨酸降低血氨纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱口服新霉素等抑制肠道细菌产氨防治原则防治原则左旋多巴中枢神 经系统血脑屏障正常神经递质矫正血浆氨基酸失衡以支链氨基酸为主的混合氨基酸溶液防治原则人工肝透析：聚丙烯腈进行血液透析，能清除分子量 为500-5000的物质，这些物质正是引起肝性脑病的 主要物质，如氨、游离脂肪酸及胆汁酸。吸附：活性碳吸附法，能吸附血液中的某些毒 性物质，如芳香族氨基酸、硫醇、甲硫氨酸、酚类 、假性神经递质等。防治原则肝移植1963年人类第一例肝移植。新型免疫抑制剂环孢霉素A的发现和 使用，使肝移植进入临床应用新时期。防治原则(hepatorenal syndrome)肝肾综合征肝硬化患者在失代偿期或急性重 症肝炎时继发于肝功能衰竭的功能性 肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性 肾小管坏死。1、肝性功能性肾衰：大多数肝硬化晚期和少数暴发性肝炎患 者伴有肾功能障碍，但肾脏并无器质性病变。2、肝性器质性肾衰：肾小管坏死分类：发病机制1、肾血流动力学异常：有效循环血量下降2、肾血管收缩：1）交感神经张力增高2）R-A-A激活3）激肽释放酶-激肽系统活动减弱4）PG合成不足5）内毒素血症6）假性神经递质蓄积 内毒素血症肾血管收缩肾缺血前列腺素E2减少有效循环血量减少肾小球滤过率 肾血流量减少肾功能不全肝肾综合征发生机制示意图1、分流术：门-体静脉分流术。 减轻腹水R-A-A受抑制逆转功能性肾衰2、药物改善肾血流：八肽加压素(octapress)， 既能保持其升压作用， 又能降低肾血管阻力， 增加肾血流量，使GFR，有较好的应用前景。防治原则腹腔-颈静脉分流术氨中毒学说(ammonia intoxication hypothesis)尿素氨基酸NH3H+OH-NH4+NH3腺苷酸NH3谷氨酰胺1、血氨升高的原因清除不足产生过多1)尿素合成减少，氨的清除不足A、ATP供给不足B、酶系统受损C、基质不足门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环直接入血血氨升高2)氨的产生过多肌肉分解 代谢增强肾脏产氨 肝硬化肠粘膜淤血 水肿高蛋白饮食上 消化道出血肠道细菌 产氨增加肝肾综合征pH对肠道氨吸收的影响NH4+ H+OH-NH32、氨对脑组织的毒性作用1)使脑内神经递质含量发生改变2)干扰脑的能量代谢3)干扰神经细胞膜的正常功能肝硬化（伴有上消化道大出血 )氨的产生过多，清除不足氨中毒干扰脑的 能量代谢影响脑内 神经递质干扰神经细胞 膜的正常功能肝昏迷1、GABA1) 肠道菌丛产生2) 肝脏清除（GABA代谢酶80%）3) 抑制性神经递质，当肝病患者BBB通透性时，从血中进入脑组织。4) 作用方式（与受体结合Cl膜通透性增加）-氨基丁酸学说-氨基丁酸学说2、GABA与肝性脑病 突触后抑制(超极化抑制）突触前抑制（去极化）GABA假性神经递质学说1、网状结构与意识2、假性神经递质的定义、结构与产生3、假性神经递质与肝性脑病肝脏分解单胺氧化酶 正常时脑组织羟化酶羟苯乙醇胺苯乙醇胺去甲肾上腺素肝昏迷取代肝昏迷时假性神经递质学说示意图肠道酪氨酸苯丙氨酸细菌脱羧酶酪胺苯乙胺1、血浆氨基酸分类支链氨基酸（branch chain amino acid ,BCAA)芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA)2、血浆氨基酸失衡及机制BCAA(胰岛素)AAA(AAA代谢、蛋白质分解) 血浆氨基酸失衡学说思考题？氨基酸平衡图比值33.5比值0.61.23、血浆氨基酸失衡与肝性脑病AAA: 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸BCAA: 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 假性神经递质AAA入脑假性神经递质结构图脑 干 网 状 结 构 与 觉 醒意识存在机体处于觉醒状态网状结构与意识脑干网状结构的上行激动系统多巴胺、去甲肾上腺素（NE）等大脑皮质兴奋假性神经递质定义：与正常(真性)神经递质结构 相似，但其功能却远较正常神经递质 为弱的一类物质(递质)。正常及假性神经递质False Neurotransmitter，FNT苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪胺羟苯乙醇胺 干扰脑的能量代谢(氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化)葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸柠檬酸-酮戊二酸琥珀酸CoA酮戊二酸谷氨酸NH3谷氨酰胺NH3NADHNADATP ADP丙酮酸乙酰辅酶ANH3葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸柠檬酸-酮戊二酸琥珀酸谷氨酸谷氨酰胺CoANADHNAD+ATPADP酮戊二酸NADH 乙酰辅酶A ATP产生ATP消耗能量供应不足脑内神经递质含量发生改变兴奋性神经递质减少抑制性神经递质增多(氨干扰脑内两类四种神经递质含量)葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸柠檬酸-酮戊二酸琥珀酸谷氨酸谷氨酰胺CoANADH NAD+ATP ADP+ 胆碱乙酰胆碱-氨基丁酸兴奋性递质乙酰胆碱减少乙酰辅酶A胆碱乙酰胆碱兴奋性递质谷氨酸减少谷氨酸谷氨酰胺-氨基丁酸抑制性递质谷氨酰胺增多 谷氨酸氨谷氨酰胺抑制性递质-氨基丁酸增多谷氨酸琥珀酸氨-氨基丁酸葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸柠檬酸-酮戊二酸琥珀酸谷氨酸谷氨酰胺CoANADH NAD+ATP ADP+ 胆碱乙酰胆碱-氨基丁酸3)干扰神经细胞膜的正常功能干扰Na+-K+-ATPase活性K+内流减少与K+竞争，影响K+在神经细胞膜 内外的正常分布肝脏的正常功能1、代谢：物质代谢2、物质合成：白蛋白、凝血因子3、分泌与排泄：胆汁4、解毒：药物、毒物及代谢废物5、免疫功能：抗原递呈、吞噬肠源性细菌和毒素 定 义肝功能不全：各种因素引起肝脏细胞(包括肝实质 细胞和非实质细胞)受损，导致肝脏代谢、 分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍 ，机体常出现黄疸、出血、继发性感染、肾 功能障碍、脑病等一系列临床表现的临床综 合征。肝功能衰竭：一般指肝功能不全的晚期阶段。 常出现肝性脑病及肝肾综合征。病 因1、生物因素：病毒、细菌、寄生虫2、理化因素：药物、毒物、酒精3、营养因素：严重营养缺乏4、遗传因素：肝豆状核变性、原发性血色病5、免疫因素：激活的T淋巴细胞(CTL)肝功能不全综合征l物质和能量代谢障碍l胆汁分泌和排泄障碍l凝血和纤维蛋白溶解障碍l免疫功能障碍l减毒功能障碍（肝性脑病）l肝性腹水l肝肾综合征l肝生物转化功能障碍l肝纤维化（肝硬化）