重症肝炎的诊断与治疗上海市公共卫生中心 肝病科 徐国光 1重症肝炎定义 重症肝炎（severe hepatitis，SH）是一种 以肝功能严重障碍为特征的临床综合征 由外来的各种损害因子侵入机体或体内的代谢 紊乱、循环障碍及免疫反应等诸多因素而导致 的肝细胞大块或亚大块坏死，同时肝细胞再生 不足所引起的肝功能严重受损的综合征 2重症肝炎进程的严重程度 肝脏功能不全（liver dysfunction/hepatic insufficiency）:是指肝细胞严重受损，肝脏功能 受到重度影响而表现为明显的物质代谢和合成功 能紊乱、凝血功能异常等病理生理的改变 肝脏功能衰竭（liver failure/ hepatic failure） :是为肝功能不全的终末期阶段，机体处于严重的 失代偿状态，临床上可出现深度黄疸、凝血机制 障碍、意识改变（肝性脑病度或以上）等，预 后极其险恶，易并发多脏器功能衰退而导致死亡3重症肝炎的病因 嗜肝病毒: 甲型、乙型、丙型、丁型、戊型 非嗜肝病毒: 巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒 损害肝脏药物及有毒物质：醋氨酚、异烟肼、 利福平、中药、减肥药等、酒精、四氯化碳、 毒蕈等中毒 细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫4重症肝炎的病因 代谢异常：肝豆状核变性、糖代谢缺陷 缺血缺氧： Budd-Chiari综合征、休克、充血 性心力衰竭、心肌梗塞等 自身免疫性肝炎 其他：肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤先天性胆道闭锁、创伤、中暑、妊娠急性脂肪 肝、 Reye综合征等5不同地区病因的差异 导致重症肝炎的病因在不同地区之间存在着很大的差 异，查明病因有助于去除病因和判断预后 欧美发达国家: 损害肝脏药物使用（醋氨酚），丙型 肝炎和酒精性中毒是造成肝脏功能衰竭的最重要原因 亚洲地区: 主要病因为嗜肝病毒感染，尤其是乙型肝 炎病毒（HBV）感染约占85%，其次为药物性和其他 病毒感染6重症肝炎命名的历史变迁 过去30余年对重症肝炎命名不断进行修正，但各国间 仍存有很大争议；对其分类也未达成共识，且时间界 限上互不衔接，易造成混淆 1944年，Luckd提出致死性流行性肝炎(fatal epidemic hepatitis) ，2年后他与Mallory将其进一 步分为暴发型(fulminant form)和亚急性型 (subacute form)，发现相对应肝组织改变，大块肝 坏死( massive hepatic necrosis)和亚大块肝坏死 (submissive hepatic necrosis)7重症肝炎命名的历史变迁 1970年Trey首先提出了暴发性肝衰竭（fulminant hepatic failure，FHF）的概念，其由严重肝病所致 （原先无肝病），首发症状出现后8周内发生的肝性脑 病。此诊断名称和定义至今仍被作为经典引用 1986年英国Gimson建议采用急性肝衰竭（acute hepatic failure，AHF）命名替代暴发性肝衰竭，并 补充了起病后8 24周间发生的肝性脑病者，称之为 迟（缓）发性肝衰竭（late onset hepatic failure,LOHF）8重症肝炎命名的历史变迁 同年法国Bernuau则将AHF范围扩大到无肝性脑病者， 添加血浆凝血因子（凝血酶原）和凝血因子(前加 速素)1 400千 卡，蛋白摄入量每天25g。对有肝性脑病度 以上患者可采用鼻饲管补充营养32一般支持治疗 酌情补充白蛋白或新鲜血浆，纠正肝细胞合成 功能下降和机体消耗所造成低蛋白血症，补充 凝血因子，可提高血浆调理素和补体C3水平 纠正水-电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意有 脑水肿和/或腹水患者使用脱水剂和利尿剂时， 纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒，因水-电 解质及酸碱平衡失调可加重重症肝炎并发症， 增加病死率33减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生肝细胞生长刺激因子： 非特异性肝再生刺激因子:如胰高糖素-胰岛 素，由于临床疗效不明显，有增加食道静脉曲 张出血等副作用，目前基本已弃用 特异性肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和肝再生刺激物质 (hepatocyte stimulative substance, HSS)34减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生 HGF主要来源于肝脏Ito细胞，从氨基酸序列分析无种 属特异性，HGF能改变其细胞膜离子转运机制调节细 胞内cAMP的水平，能特异性刺激肝细胞DNA合成及 促进肝细胞增殖，抑制TNF活性。能使肝摄取氨基酸 的量增加，为修复肝细胞提供能源和原料 HSS是促肝细胞生长素的一类小分子多肽混合物，可 由胎肝、再生肝和哺乳动物肝脏中提取，同样具有促 肝细胞DNA合成及促肝细胞增殖，抑制TNF产生，减 少细胞膜脂质过氧化，减轻肝细胞坏死，修复肝组织 ，增强肝脏Kupffer细胞功能和抗肝纤维化等作用35减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生 临床应用显示HGF和HSS对改善病情、降低重 症肝炎病死率是有一定疗效，但宜在早、中期 使用 临床上用药HGF150300 mg/d，加人5% 葡萄糖内静脉点滴，疗程46周36减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生 前列腺素E1(PGE1)：可保护肝细胞膜，防止实验性肝 损伤，其机制可能与PGE能抑制TNF-a, IL-1, IL-2合 成有关 PGE1通过与肝细胞膜上特异受体结合，激活腺苷酸环 化酶，进而提高肝细胞内cAMP含量，增加胆汁分泌， 并可抑制磷酸脂酶活性，具有保护稳定肝细胞、线粒体 膜作用 PGE1还具有舒张肾血管、调节水钠平衡及利尿作用， 预防肝肾综合征发生37减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生 临床研究提示早期使用PGE1可阻断病情恶化，提高存 活率。用法2040 ug/d加入5%GS中缓慢静滴，或 用微泵控制泵注，2周为一疗程，可重复多个疗程。本 品有高热、头痛等副作用，且反应较大。目前临床使 用脂微球包裹PGE1,可减少和减轻其毒副作用 最近国外一个随机双盲双照试验，41例病情基本一致 的暴发性肝衰竭患者用PGE1静脉注射或用安慰剂治疗 ，两者疗效无显著差别。PGE1是否可作为一种有效治 疗重症肝炎药物尚需进一步研究 38免疫调节治疗肾上腺皮质激素： 在治疗药物性，中毒性和自身免疫性所致的重症肝炎 不用迟疑，且宜早期应用，获得救治时机 对肾上腺皮质激素治疗乙型重症肝炎，至今争论不息 ，各家疗效报道不一 激素疗效是否取决于适应证选择、剂量和疗程的掌握 ，对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速的患者，可酌 情使用肾上腺糖皮质激素治疗39肾上腺皮质激素 选用病人为病情进展迅速，经对症支持综合疗法难以 控制疾病发展，但尚未见感染和消化道出血等并发症 早、中期患者 口服强的松龙4060 mg/d，当患者血清胆红素明显 减退（171umol/l），精神食欲好转后可逐渐减量 ，视病情每周梯减5 mg 在治疗初选用地塞米松静注，剂量以每日或隔日510 mg为宜，57次见效后间隔时间逐渐延长或改为强的 松龙 在应用肾上腺皮质激素期间，需密切观察其副反应及 并发症的防治40免疫调节治疗胸腺肽-a1（alphy-1 thymosin，日达仙） 从小牛胸腺提取。由28个氨基酸组成的人工合成多肽 提高Thl细胞活性，降低Th2细胞活性；提高IL-4、 CD4+T细胞水平，使CD4+/CD8+比值趋于正常 降低肝特异性蛋白(LSP)、肿瘤坏死因子(TNF)，有利 于纠正重型肝炎患者异常的免疫功能，并能促进NK细 胞活性，抑制病毒复制的作用41胸腺肽-a1 胸腺肽-a1可重建和修复宿主细胞免疫功能来增强机体 抗感染能力，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝脏 功能的恢复 国内曾报道应用治疗重型肝炎取得较满意疗效，早期 存活率可达到66.7%，中期存活率为40.7%，晚期患 者无1例存活。近期国内总结多家单位应用胸腺肽-a1 存活率达72% 国外未见同类研究报道42免疫调节治疗 新鲜冰冻血浆：因含有补体和调理素等免疫活 性物质，重症肝炎患者输人新鲜冰冻血浆后不 但可以提高机体的防御功能，预防继发感染， 而且可补充蛋白质及凝血因子，有利于肝细胞 的恢复及出血倾向的减少 重症肝炎患者可每日或隔日输人少量新鲜冰冻 血浆50100 ml 43病因治疗:药物性肝损伤 立即停用可能诱发肝损害药物，询问可疑药物史，尤 其是最后一次给药的剂量、数量和时间，检测可疑药 物血浓度。避免有意识的试验性给药 摄入药物4小时内可先给予口服活性炭和清洗胃肠道， 给予补充外源性还原性谷胱甘肽（reduced glutathione）和/或N-乙酰半胱氨酸（N- acetylcystein, NAC） 还原性谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸在摄入药物10h内 具有良好的保护作用。如在1024h后接受治疗，肝 脏中毒的发生率增加26%44病因治疗:药物性肝损伤 还原性谷胱甘肽剂量:12002400mg溶入5%葡萄糖 250-500ml静脉滴注，每日一次 N-乙酰半胱氨酸:(1)首剂口服140mg/kg，后每4小 时70mg/kg，共17个分剂；(2)首次静滴150mg/kg 加在5%葡萄糖内静滴15 min，以后4小时内静滴 40mg/kg，最后16小时内100 mg/kg N-乙酰半胱氨酸治疗时较常见恶心、皮疹、低血压和 血管性水肿等不良反应，严重时须终止治疗45病因治疗:毒蕈中毒 青霉素G（静滴30万100万U/kg/d） 水飞蓟素（静滴或口服3040mg/kg/d维持 3至4天） 阻止吸收、增加排泄、维持体液平衡等必要时 与移植中心联系进行肝移植46病因治疗:病毒性肝炎 单纯疱疹病毒或巨细胞病毒: 阿昔洛韦、膦甲 酸钠 甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒:目前多不 推荐抗病毒治疗 乙型肝炎病毒:是否抗病毒治疗尚存在争议 目前临床上可供选择的抗病毒药物有干扰素- （IFN-）、拉米夫定、阿德福韦、膦甲酸钠 及阿昔洛韦和更昔洛韦等47干扰素（interferon-，IFN-） 较早就用于重症肝炎的抗病毒药物，在八十年 代初期有少数有效报道，随着临床应用病例数 增多，现已认识干扰素可增加肝细胞表面HLA 表达，加重CTL对肝细胞的杀伤作用，而使原 有重症肝炎病情加重、恶化的危险，加上IFN- 本身毒副反应明显，目前绝大多数学者均不 主张使用 48拉米夫定（laminvuding）和 阿德福韦（adefovir） 以抑制HBVDNA复制为特长。通过抑制HBV逆转录酶 和多聚酶活性来抑制DNA合成，但对细胞内线粒体中 的DNA无作用。阿德福韦可抑制拉米夫定诱导的病毒 变异株的复制 在综合支持治疗的基础上，联合核苷类似物治疗能有 效、迅速地抑制HBV DNA的复制，减缓病情恶化，使 患者获得病毒学、肝组织学和生化功能的改善，提高 存活率。拉米夫定用法为100mg/d ，阿德福韦 10mg/d口服，有肾功能损害者，可根据肌醉清除率 酌情减量49膦甲酸钠(foscamet sodium) 膦甲酸钠是一种非核苷类广谱抗病毒药物，广泛应用 于HBV、单纯庖疹病毒(HSV-l, HSV-2)、水痘带状 庖疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)及HIV感染等 Hansson发现本品在体外能抑制B淋巴细胞，高浓度 时对单核细胞功能有部分抑制作用 膦甲酸钠广泛分布于人的全身组织,血浆半衰期为2-4小 时，通过肾脏原型排泄50膦甲酸钠(foscamet sodium) 膦甲酸钠能抑制CTL和NK细胞活性及IFN-， IL-2等细胞因子的产生，对免疫亢进有抑制作 用 该药对乙型肝炎病毒DNA聚合酶具有抑制作用 ，可直接作用于HBV DNA多聚酶的焦磷酸结 合部位，通过非竞争性机制抑制逆转录酶，而 不影响细胞内DNA ，RNA及蛋白质的合成51膦甲酸钠(