-内酰胺类抗生素一、分类：n青霉素类n头孢菌素类n新型-内酰胺类二、共性：-内酰胺环，若开环则抗 菌活性消失 青霉素类头孢类三、抗菌作用机制 与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，抑制粘肽合成酶（包括转肽酶，羧肽酶和内肽酶），对粘肽合成全过程有抑制作用，导致菌体胞壁缺损。 激活细菌的自溶酶活性，使细菌溶解死亡。 作用机制特点：1 对G+作用强。2 对繁殖期细菌作用强。3 具有对细菌的选择性杀菌作用，对 宿主毒性小。对真菌无效。四、影响药物作用的因素1 进入细胞的难易程度2 对-内酰胺酶的稳定性（耐药金葡菌）3 对抗菌作用靶位PBPs的亲和力五、细菌的耐药机制1.产生-内酰胺酶2.靶位PBPs结构发生改变3.胞壁和外膜通透性发生改变4.自溶酶缺乏青霉素n天然青霉素n半合成青霉素 1 耐酸青霉素(口服) 2 耐酶青霉素 3 广谱青霉素 4 抗绿脓杆菌广谱青霉素 天 然 青 霉 素n来源青霉菌培养液中提得，有F、G、X、K等多个品种。青霉素G杀菌力强、毒性低、收率高、性质稳定。应用最广。青霉素G（penicillin G，苄青霉素） n结构侧链为苄基，本身为不稳定的有机 酸，难溶于水，常用制剂为其钾盐或钠 盐。结晶体在空气中稳定，水溶液室温 不稳定，不耐热，室温中放置24小时其 抗菌效应丧失大半，易产生青霉烯酸， 引起过敏反应，故临床要求现用现配， 或放于冰箱中。酸、碱、醇、重金属或 青霉素酶（ -内酰胺酶）均可破坏青霉 素而使其抗菌作用减弱或消失。-n抗菌谱 ：“三菌一体” 大多数G+菌：葡萄 溶血性链 肺炎（ G+球菌）白喉 破伤风 产气荚膜（ G+杆菌）G-球菌： 脑膜炎 淋放线菌螺旋体：梅毒 回归热 钩端G-杆菌： 作用微（细胞壁主要由磷脂蛋 白和脂多糖组成，菌体内渗透压较低， 对青霉素不敏感）真菌、立克次体、衣原体、病毒、 支原体、原虫不敏感。 1.遇酸易分解,口服吸收差甚至无效;肌注吸 快,30-60分钟血药浓度达高峰. 2.分布广，肝、肾、肠、皮肤组织内浓度较 高。正常时脑脊液中浓度低,脑膜炎时由于脑 部微血管扩张，血脑屏障通透性增加，加大 肌注量或静脉滴注,可达有效浓度。 3.体内代谢少.大部分以原形从肾脏主动分泌 排出.尿中浓度高,可治疗尿路感染. 4.为延长作用时间，可采用难溶制剂普鲁卡 因青霉素和苄星青霉素肌注。 体内过程 临床应用 n链球菌感染 如猩红热、扁桃体炎等。n肺炎双球菌感染 如大叶性肺炎、脓胸 等。n球菌性脑膜炎 如流行性脑脊髓膜炎。nG+杆菌感染 如白喉、破伤风等。与抗 毒血清合用。n螺旋体感染 钩端螺旋体病、梅毒、回 归热等有特效，但剂量要大。n金黄色葡萄球菌感染 如脓肿、骨髓炎、 败血症等。 不良反应及防治n局部刺激作用 肌内注射可产生红肿硬结,钾盐重。应避 开神经，脑膜炎鞘内注射可能引起脑痛 ，尽量避免. n过敏反应 抗生素中发生率最高，以皮肤 过敏反应和血清病样反应多见,都不严重 ，停药或服用H1受体阻断剂可消失；严 重者可出现过敏性休克。n赫氏反应 用于治疗梅毒、淋病时，出现 症状加剧。n发生率较高1-8%,青壮年多发,女多见.轻 者1-2周时出现症状,停药或服用H1受体阻 断剂可消失.重者发生过敏性休克。发病 迅速,胸闷,呼吸困难,血压下降.如不及时 抢救，可危及生命。n原因：制剂中的降解产物和杂质均可成 为过敏原。a 严格掌握适应症，避免局部用药。 详细询问过敏史，对青霉素有过敏 史者禁用。b皮试:初次用药或停药3天以上,换批 号; 需观察20min,如局部红肿且肿块 直径大于1cm,即为反应阳性，应禁 用。皮试阴性者也可能发生过敏性 休克，用药过程中也可发生，所以 ，使用青霉素，应严密观察并做好 抢救准备。c抢救:皮下或肌注肾上腺素,必要时加糖 皮质激素和抗组胺药物。血压下降：间羟胺或去甲肾上腺素；呼 吸困难：人工呼吸或给O2或静注氨茶碱 ；气道阻塞：气管切开d 避免与其它药液混合注射（青霉素本身 免疫原性很弱，但其杂质、异物、多聚物 及其降解产物可与蛋白质结合为免疫复合 物，诱发过敏）。青霉素溶解后立即使用。半合成青霉素n具有青霉素所没有的耐酸、耐青霉素酶 或广谱抗菌等优点，与天然青霉素有交 叉过敏.n包括：1 耐酸青霉素2 耐酶青霉素3 广谱青霉素4 抗绿脓杆菌广谱青霉素 耐酸青霉素n包括青霉素及苯氧乙基青霉素n耐酸，可口服。不耐酶。n抗菌活性不如青霉素, 不宜于严重感染. 耐酶青霉素 n利用R1基团的空间位阻保护内酰胺环不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。n异恶唑类青霉素：1 侧链为苯基异恶唑，可口服。2 常见的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林和氟氯西林。3 本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用相似。对甲型链球菌和肺炎球菌效果较好，但作用较青霉素弱。胃肠道吸收较好，难透过血脑屏障，主要以原形从尿、排泄。有胃肠反应。广谱青霉素 对G+、 G-都作用，耐酸，不耐酶，对耐药金葡 菌弱，对绿脓杆菌无效。 氨苄西林1 对G+似青霉素而稍弱，对肠球菌及绿色链球 菌则优于后者，对G-活性类似氯霉素，包括伤 寒杆菌、大肠杆菌及变形杆菌。但对绿脓杆菌 无效。2 主要不良反应为轻胃肠反应，与青霉素G有交 叉过敏反应。3 用于伤寒、副伤寒、尿路感染和呼吸 道感染。 阿莫西林（羟氨苄青霉素）1抗菌谱与活性与氨苄相似，但对肺炎 球菌和变形杆菌作用比后者强。2 口服吸收好，血药浓度高于氨苄。3用于下呼吸道感染治疗。抗绿脓杆菌广谱青霉素 n包括羧苄,磺苄,替卡,呋苄等 n对绿脓杆菌和肠杆菌科细菌有效头 孢 菌 素 类 n自1981年以来，头孢菌素类的发展比青霉素类还快，引入临床和正在临床研究的新品种最多。目前，第三代新品种不断增加，甚至已有了第四代产品。第二、三代的产品在国内也已在不断开发。 结构 n以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为母核,通过化学合成方法连接上不同的侧链。n抗菌作用强,抗菌谱广,毒副作用小,对胃酸及-内酰胺酶稳定.抗菌谱 n多数G+细菌敏感.肠球菌多耐药.n多数G-菌极敏感. 绿脓杆菌和厌氧菌常 耐药。n与青霉素类、氨基甙类有协同抗菌作用 。 抗菌机制n同青霉素，与细胞壁上不同PBPs结合， 抑制粘肽链的交叉联结，阻碍细胞壁的 合成，从而起杀菌作用。n与青霉素有部分交叉过敏.第一代 氨苄（先锋） 、 唑啉（先锋）、噻吩 n 与青霉素G相似，对G+菌作用强, G-菌 效弱; n对青霉素酶较稳定, 但可被G-菌的-内酰 胺酶破坏; n有肾毒性 n主要用于耐药金葡菌感染，口服用于轻 、中度呼吸道和尿路感染。第二代 孟多、呋新 n对G+菌，对G-菌，部分对厌氧菌有 效，对绿脓杆菌无效。n对G-菌的-内酰胺酶稳定性 n肾毒性 n主要用于肠杆菌引起的肺炎,菌血症,尿路 感染,胆道感染等。 第三代 噻肟（复达欣） 哌酮（先锋必）n对G-作用n t1/2延长,组织分布广,可进入脑脊液 n对各种-内酰胺酶稳定性 n无肾毒性 n对绿脓杆菌有效，其中头孢噻肟对绿脓 杆菌作用最强。 药动学 n除个别药物外,多需注射给药。 n吸收后分布良好,可进入各种组织液，第 三代可进入前列腺和眼房水。 n多数以经肾排泄为主，但头孢哌酮主要 从胆汁排出（80%）。 n多数t1/2短.头孢三嗪（菌必治）t1/2长达 8小时（长效头孢）。 不良反应 n 过敏反应 可发生皮疹,淋巴结肿大及哮 喘,过敏性休克.n与青霉素有510%交叉.防治同前。n肾毒性 损伤近曲小管上皮细胞.主要见第 一代 。n可引起二重感染，较严重的是肠道白色 念球菌感染。 新型-内酰胺类一、碳青霉烯类n化学结构与青霉素类似。n硫霉素（thienamycin）抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低。但稳定性 差，不适用于临床。n亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）与脱氢肽酶抑制药西司他丁复方制剂称泰能 （tienam）。n美罗培南（meropenem）在体内对肾脏脱氢肽酶稳定，可单独使用。二、单环-内酰胺类n氨曲南（aztreonam）对G-菌作用强，对G+菌、厌氧菌作用弱。特点：耐酶、低毒、体内分布广泛。临床用于下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。三、-内酰胺酶抑制药n-内酰胺酶抑制药本身没有或仅有很弱的 抗菌活性，但与其他-内酰胺类抗生素联 合应用可发挥抑酶增效的作用。n克拉维酸（clavulanic,棒酸）对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和脆弱类 杆菌也有较强的抗菌活性。复方制剂：阿莫西林克拉维酸钾用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、 盆腔、乳腺的感染。n舒巴坦（sulbactam,青霉烷砜）抗菌作用略强于克拉维酸。复方制剂：氨苄西林舒巴坦（优立新）主要应用于产-内酰胺酶的流感嗜血 杆菌淋病奈瑟菌、肠杆菌属、金葡菌所致 的感染。不用于阴沟杆菌、绿脓杆菌感染 。头孢哌酮钠舒巴坦钠主要应用于产-内酰胺酶的肠杆菌、 绿脓杆菌及厌氧菌感染。n他佐巴坦（tazobactam，三唑巴坦）抑酶作用最强。复方制剂：哌唑西林钠他佐巴坦钠四、氧头孢烯类n拉氧头孢（latamoxef）与第三代头孢菌素相似。抗菌谱广、抗菌作用强、对-内酰胺 酶极稳定。用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道 感染及脑膜炎、败血症。五、头霉素类n化学结构与头孢菌素类似，在7-ACA的 C7上增加一个甲氧基。n分A、B、C三型，C型抗菌作用最强。 临床常用其衍生物。n头孢西丁（cefoxitin）抗菌谱广，对厌氧菌有效。用于治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔 、腹腔及妇科的混合感染。